Наследование шизофрении: Генетические аспекты шизофрении

Генетика шизофрении и родственники больных шизофренией

Генетика шизофрении. Краткий исторический экскурс

Со времен учения о дегенерации B. Мorel и позже, на протяжении ХIХ и ХХ столетий, психиатры разных стран неоднократно высказывали мысль, что «раннее слабоумие» и шизофрению следует считать наследственным заболеванием.

Частые случаи заболевания шизофренией в одной семье объясняли генетической предрасположенностью к этому психическому расстройству. Утверждали даже, что наследственная отягощенность шизофренией подтверждает ее нозологическую целостность.

В конце 30-х годов ХХ столетия К. Luxenburger (1938) писал: «Последние годы научили нас, во всяком случае, тому, что клиника и психопатология безуспешно пытались разрушить единство шизофрении. Ее нужно рассматривать, прежде всего, как единство наследственно-биологическое». Однако другие психиатры, в частности H. Kallmann (1938), полагали, что следует выделять «краевую» предрасположенность с меньшей и «ядерную» с большей вероятностью развития шизофрении. К. Luxenburger и H. Kallmann приводили противоречивые данные, касающиеся конкордантности шизофрении у однояйцевых близнецов и по-разному высказывались о фатальной роли генотипа в генезе шизофрении.

Некоторые психиатры отмечали, что при «состояниях, похожих на шизофрению», предсказание явно более благоприятное, чем при «истинной шизофрении», так как в первом случае имеется лишь «парциальная предрасположенность» в виде слабости соединительной ткани или склонности к заболеванию туберкулезом. В этом положении внимательный читатель заметит влияние E. Kraepelin, писавшего о диагностической значимости исхода шизофрении.

По мнению ряда исследователей первой половины ХХ века, состояния, напоминающие клинические проявления шизофрении, нуждаются в экзогенном активировании в гораздо большей степени, чем истинная шизофрения.

Было замечено, что «полуотягощенные» или «полупредрасположенные» к шизофрении люди отличаются странностями характера, необычными особенностями склада личности. Часть из них, быть может даже значительная, в различные моменты жизни, при каких-либо заболеваниях или стрессах, обнаруживает нерезко выраженные и, как правило, проявляющие себя кратковременно психопатологические симптомы («звучание симптомов»), которые наблюдались и в клинической картине шизофрении.

Близость ряда психических расстройств по своей клинической симптоматике к проявлениям шизофрении привела к мысли о существовании ее «атипических форм». К. Leonhard (1940) говорил о наследовании «атипических шизофрений» особым путем. При этом казалась парадоксальной высказанная им мысль, что «атипические формы шизофрении» должны отличаться большей наследственной отягощенностью.

В середине ХХ века появись сведения, что некоторые варианты маниакально-депрессивного психоза («атипические психозы») и шизофрения, возможно, имеют одну наследственную основу. Эти предположения расшатывали нозологическую самостоятельность шизофрении, но чаще всего опровергались результатами других исследований.

Атипичные эндогенные психозы, сочетающие в себе признаки и шизофрении, и маниакально-депрессивного психоза, описывались отечественными исследователями третьей четверти ХХ века под названием «периодическая шизофрения». В то же время результаты генетических исследований «периодической шизофрении» не давали возможность признать ее отдельной нозологической единицей.

Если в первой половине ХХ века большинство исследований, посвященных генетике шизофрении, проводились с позиции наследственной гомогенности заболевания, то в конце 60-х годов уже многие психиатры критиковали этот подход (ВОЗ, 1967).

В середине ХХ века японские ученые на большом фактическом материале показали, что для «периодической шизофрении» характерен специфический генотип, не связанный с предрасположенностью к другим психическим заболеваниям.

В  60-е годы некоторые исследователи полагали, что предрасположение или «задаток» к шизофрении передается в роду по типу аутосомно-рецессивного и промежуточного наследования, т. е. гетерозиготные носители этого рецессивного «задатка», с точки зрения фенотипа, даже «внешне» часто отличаются от лиц, вовсе свободных от наследственного «задатка» (Галачьян А., 1962).

В связи с тем, что деление признаков на доминантные и рецессивные носит достаточно искусственный характер, справедливо высказывалась мысль, что для многих наследственных заболеваний, в том числе и шизофрении, характерны и доминантный, и рецессивный типы наследования.

Известны явления неполного доминирования и неполной рецессивности, один и тот же ген, доминантный у гетерозиготного индивидуума в гомозиготном состоянии, оказывает количественно и качественно иное действие. Примеры кодоминантности говорят о том, что отнесение фенотипа к категории рециссивного или доминантного в значительной мере определяется чувствительностью метода выявления механизмов действия генов.

Допускалось, что шизофренический генотип проявляет себя в первую очередь как болезнь мозга, но, по мнению ученых тех лет, его можно было обнаружить и в расстройстве функций других органов. На основании этой гипотезы J. Wyrsch., 1960, и ряд других авторов делали вывод, что надежды на качественное оказание помощи больным шизофренией следует возлагать не на психопатологию, а на патофизиологию.

В свое время среди психиатров вызвал большой интерес случай шизофрении у знаменитой четверки однояйцевых близнецов девушек, описанный в монографии D. Rosenthal et al. (1963). Отец девушек отличался своей психической неуравновешенностью. Все четыре девушки нормально учились в школе, трое из них хорошо ее закончили, но в возрасте 20-23 лет у всех девушек начали развиваться проявления шизофрении, причем очень бурно с признаками кататонии у той, которая не закончила среднюю школу.

Многие исследователи допускали, что при шизофрении, возможно, наследуется слабость определенных систем и, в частности, способ их физиологических реакций на внутренние и внешние факторы (Семенов С.Ф., 1962). Отдельные ученые утверждали, что генетические нарушения при различных психических расстройствах могут быть идентичными.

В группу генетического спектра шизофрении обычно включались: латентная шизофрения, шизотипическое расстройство, шизоидное и параноидное расстройство личности.

В отечественной психиатрии о генетической неоднородности шизофрении писали В.П. Эфроимсон и М.Е. Вартанян (1967).

Большинство исследователей приходили к мысли, что нет никаких оснований предполагать генетическую связь между маниакально-депрессивном психозом, «периодической шизофренией», атипичными эндогенными психозами и «истинной» процессуальной шизофренией (Кунин А.Ш., 1970).

В  70-х годах ХХ века мысль, что в шизофрению включены разные заболевания, подтверждалась фактами обнаружения генетических различий между параноидной шизофренией и гебефренией (Vinocur J., 1975).

Для современных исследователей генетики шизофрении данная область представляет интерес в трех аспектах: генетика может раскрыть этиологию шизофрении; фармакогенетический подход позволяет оптимизировать терапевтический процесс, индивидуально подбирать препараты для ее лечения и минимизировать побочные эффекты медикаментозной терапии; генетический метод исследования позволяет получить ответ на вопрос о полиморфизме клинической картины шизофрении (Sullivan P. Et al., 2006).

Основные направления генетических исследований шизофрении

• Изучение этиологии шизофрении
• Исследование генеза клинического полиморфизма шизофрении
• Фармакогенетические исследования

Родственники больных шизофренией

Современная генетика предполагает, что генетически детерминируются даже общие аспекты личности взрослого человека, например повышенный уровень тревожности, проявляющийся, в частности, беспокойством о своем здоровье и излишнем волнением при необходимости принять решение в трудных ситуациях.

Тревожность или спокойствие, застенчивость или дерзость, сила инстинктов, необходимость и требовательность при их удовлетворении, настороженность, чувствительность к критике, степень выраженности дезорганизации поведения в сложных обстоятельствах, по мнению некоторых генетиков, также наследственно детерминированы. В качестве доказательства этой точки зрения приводятся сведения об однояйцевых близнецах, выросших в различных условиях, но похожих между собой по перечисленным выше и другим личностным характеристикам.

В последнее время появляются данные, что даже поиск приключений и любовь к риску частично связаны с аллелями в локусе определенного гена (Виктор М., Роппер А., 2006).

Психические расстройства, в генезе которых фактор наследственности играет особо важную роль

• Аутизм
• Гиперактивность
• Шизофрения
• Аффективные расстройства

В свое время сотрудники патофизиологической лаборатории института психиатрии АМН СССР продемонстрировали, что ряд биохимических и иммунологических отклонений, встречающихся у больных шизофренией, можно выявить и у их родственников. Речь шла, в частности, о таких отклонениях, как соотношение лактата и пирувата в крови, наличие измененных форм лимфоцитов, искажение иммунных реакций и др. (Вартанян М.Е., 1972).

В то же время исследования показали что круг личностных аномалий среди родственников первой степени родства ограничен и обычно исчерпывается шизоидными расстройствами (Шахматова-Павлова И. В., 1975).

Предлагалось различать три основные категории родственников больных шизофренией:

• лица с собственно шизоидными чертами, с «витальным тонусом», независимым от внешней среды фоном, который определял темп и интенсивность психической деятельности;
• лица с шизоидными чертами и преобладанием выраженного эмоционального дефекта;
• шизоидные личности с отчетливыми аффективными расстройствами (повышенный фон настроения, биполярная смена фаз, сезонные депрессии).

Примерно 20-30% родственников больных шизофренией первой степени родства имеют так называемые «спектральные расстройства», представляющие собой более или менее ослабленные симптомы шизофрении. Эти «ослабленные симптомы» чаще всего выступают в виде заострения определенных черт личности: замкнутости, повышенной ранимости, «эмоциональной тупости».

Японские ученые при изучении случаев шизофрении в детском возрасте обнаружили высокую частоту шизоидной психопатии среди родителей детей.

Варианты шизоидных личностей среди родственников больных шизофренией

1. Личности с измененным «витальным тонусом» («независимым от внешней среды фоном психической деятельности»)
2. Личности с признаками «эмоционального дефекта» («эмоциональная тупость»)
3. Замкнутые, сенситивные личности

По мнению И.В. Шахматовой-Павловой (1975) существует шизофренический континуум в семейном плане, представленный рядом расстройств (ярко выраженный психоз, стертые формы, аномалии характера, акцентуированная личность), причем данный континуум хорошо согласуется с теорией влияния совокупности факторов на патогенез шизофрении (Морковкин В.М., Картелишев А.В., 1988).

В некоторых исследованиях было обнаружено, что родственники больных с шизотипическими чертами и диагнозом «шизотипическое расстройство личности» имеют более низкие показатели в некоторых когнитивных тестах, чем родственники без аномалий личностной сферы (Cannon., 1994).

Особенности когнитивной сферы родственников больных шизофренией

• Измененная скорость психомоторных реакций
• Нарушение кратковременной вербальной и зрительной памяти
• Неустойчивость внимания
• Особенности абстрактного мышления (необычность формирования понятий, кодирования информации)
• Трудности при построении плана действий и последовательной реализации поставленных целей
• Сложности копирования изображений

Современные исследования когнитивной сферы родственников больных шизофренией позволяют обосновать положение о наличии самостоятельных когнитивных синдромов у больных и у лиц с высоким генетическим риском шизофрении. Эти синдромы связаны с генами, вовлеченными в формирование разных биохимических систем. Предполагается, что сохранность когнитивных процессов у некоторых родственников больных объясняется успешной компенсацией первичных нарушений за счет достаточных интеллектуальных ресурсов (Алфимова М.В., 2007).

C. Gilvarry et al. (2001) показали, что у родственников больных шизофренией выраженность параноидных черт коррелирует с коэффициентом интеллекта, шизоидных — со скоростью психомоторных реакций, шизотипических — с вербальной беглостью.

>У больных шизофренией и их родственников часто выявляются сходные особенности когнитивных процессов.

Анализ шизотипических черт приводит к мысли, что дезорганизация мышления и речи связана с устойчивостью внимания и состоянием психомоторных функций, а нарушение интерперсональных отношений — с устойчивостью внимания и особенностями кратковременной вербальной памятью (Squires-Wheeler E., et al., 1997; Chen W., et al., 1998 ). В то же время связь между шизотипическими чертами и когнитивными нарушениями выявляется у родственников больных, но не у лиц без наследственной отягощенности шизофренией. Вследствие вышесказанного можно предполагать, что нейрокогнитивный дефицит отражает наследственную предрасположенность к шизофрении (Алфимова М.В., 2007). Согласно R. Asarnow et.al. (2002). Причем, нейрокогнитивный дефицит может передаваться как наследуемый признак в семьях больных независимо от наличия расстройств шизофренического спектра.

Исследователи шизофрении, неоднократно пытались найти признаки, отражающие влияние генотипа, предрасполагающего к шизофрении («эндофенотип»).

Термин «эндофенотип» по отношению к шизофрении предложили I. Gottesman и J. Schields (1972), которые понимали «эндофенотип» как внутренний фенотип или признак, являющийся промежуточным между клиническими проявлениями и генотипом шизофрении. В своих более поздних работах эти авторы выделили ряд критериев, согласно которым признак можно было бы считать «эндофенотипом»: признак связан с заболеванием на уровне популяции, является наследуемой чертой, его выраженность практически не зависит от состояния или остроты болезни, внутри семей эндофенотип и болезнь косегрегируют, у непораженных родственников больного эндофенотип обнаруживается чаще, чем в общей популяции. По мнению I. Gottesman и J. Schields (2003), иные термины, например, такие как «промежуточный фенотип», «биологический маркер», «маркер предрасположенности», должны применяться для обозначения тех черт, которые не обязательно отражают генетические особенности болезни, а могут быть проявлением других факторов, влияющих на возникновение и течение шизофрении.

W. Kremen et аl. (1994) пришли к выводу, что люди, генетически предрасположенные к шизофрении, демонстрируют наиболее выраженные отклонения в когнитивной сфере. В первую очередь речь идет об устойчивости внимания, перцептивно-моторной скорости, формировании понятий, особенностях абстрактного мышления, обработке контекста, контроле за психическими процессами и кодированием. Кроме того, ряд исследователей выявили у родственников больных шизофренией нарушения зрительной и вербальной ассоциативной памяти (Трубников В.И., 1994).

M. Appels (2002) обнаружил когнитивные изменения у родителей больных шизофренией, сходные с изменениями у самих пациентов, но выраженные в более слабой степени.

M. Sitskoorn et al. (2004) по результатам мета-анализа показали, что для интегральных показателей воспроизведения вербальной информации и исполнительных функций размер эффекта (степень отличия среднего значения признака в группе родственников больных шизофренией от нормативных показателей — d) достаточно выражен (d = 0,51), а для индикаторов внимания малоинформативен (d = 0,28).

Среди подпроцессов памяти максимальные отличия между родственниками больных и контрольной группой были обнаружены при анализе результатов непосредственного воспроизведения списка слов (d = 0,65), непосредственного и отсроченного воспроизведения текста (d = 0,53 и 0,52), минимальные — для отсроченного воспроизведения визуальной информации (0,32) (Whyte M. Et al., 2005).

Результаты другого мета-анализа показали, что у родственников больных шизофренией наиболее информативен тест на семантическую вербальную беглость, а также тесты на копирование фигур по образцу и заучивание списка слов. Исследователи отметили, что на выраженность этих нарушений у родственников больных шизофренией влияют возраст и образование и не оказывают влияния тип личности и степень родства (Snitz B. et al., 2006). Эти исследования также касались распространенности когнитивных нарушений. Оказалось, что родственники больных шизофренией приблизительно в 70% случаев обнаруживают легкие когнитивные нарушения, напоминающие расстройства когнитивной сферы больных шизофренией. Группы родственников и контроля при этом перекрывались на 70%, в то время как группы больных и контроля всего лишь на 45%.

В то же время следует отметить, что когнитивные нарушения, встречающиеся у родственников больных шизофренией, лишь относительно специфичны для этого психического расстройства. Они также регистрируются среди родственников больных с аффективными расстройствами, что в какой-то мере может свидетельствовать о наличии общей, хотя и слабо выраженной генетической предрасположенности к этим психическим расстройствам.

Наиболее отчетливо когнитивные расстройства у значительной части родственников больных проявляются в нарушении исполнительных функций, требующих глубокой семантической обработки информации, и воспроизведении вербальной информации, связанной с большой нагрузкой на память. Эти нарушения имеют различную степень специфичности, генетической детерминации и по-разному связаны с шизотипическими особенностями личности (Алфимова М.В., 2007).

Интересно отметить, что исследования ряда математически одаренных детей выявили особенности познавательного процесса, встречающиеся у больных шизофренией. Действительно, согласно высказываниям многих педагогов, дети, склонные к математике, отличаются странностями в поведении, оригинальностью взглядов и замкнутостью.

По нашим данным, у родственников больных параноидной шизофренией имеет место склонность к бредообразованию, отмечается особая вязкость мышления, тенденция к излишней детализации, стремление относить действия окружающих людей на свой счет. Не случайно, при бреде, в отличие от галлюцинаций, не удается найти достаточно отчетливых изменений определенных структур мозга. Вероятно, при шизофрении под влиянием патологического процесса уже существующая склонность к бредообразованию (склонность к легкому возникновению сверхценных идей) перерастает в настоящий бред.

Симптомы продромального периода шизофрении бывает достаточно сложно отличить от особенностей личности родственников больных шизофренией. Можно допустить, что если имеет место генетическая предрасположенность к шизофрении, обычно проявляющая себя на уровне фенотипа, то под влиянием ряда факторов (изменение активности эндокринных желез, затяжные психотравмирующие переживания, аутоиммунные процессы и др.) болезнь может отчетливо проявить себя. В то же время можно предположить, что продромальный период шизофрении не обязательно завершится манифестацией болезней и в этом случае слабо выраженные изменения личности, нерезко выраженные нейрофизиологические и психофизиологические отклонения останутся лишь в виде «следа» вспыхнувшего патологического процесса. Отчасти это заметно на примере так называемой «нажитой шизоидизации» личности.

Морфологические изменения мозга больных шизофренией, в частности расширение боковых желудочков, в ряде случаев бывают аналогичны структурным изменениям мозга родственников пациентов. Ученые Дании показали, что у здоровых родственников больных шизофренией часто встречаются не только расширенные боковые желудочки, но и регистрируется увеличение третьего желудочка мозга, отмечается уменьшение размеров таламуса, уменьшение объема лобной и теменной долей. Вследствие вышесказанного, анатомические изменения со стороны определенных структур мозга могут рассматриваться как генетический фактор риска.

Структурно-функциональные изменения мозга, наиболее часто регистрируемые у родственников больных шизофренией

• Расширение боковых и третьего желудочков мозга
• Уменьшение размеров таламуса
• Уменьшение объема лобной и теменной долей
• Нарушение моторики глазных мышц (тест на антисаккады)
• Изменения биоэлектрической активности базальных участков лобной и левой височной долей
• Дефицит препульсовой ингибиции, отражающий дефицит ГАМК-системы

Как известно, тест на атисаккады (движение глаз за следящим предметом от периферии поля зрения к центру), касающийся нарушения моторики мышц глаза, считается достаточно специфичным для шизофрении феноменом, отражающим наследственную предрасположенность к этому заболеванию. Легкие аномалии следящих движений глаз и нерезко выраженные отклонения от нормы нейрофизиологических и психофизиологических параметров часто отмечаются у родственников больных шизофренией.

Интересно отметить, что зарубежные исследователи с помощью вживленных на несколько месяцев электродов определили, что в базальных участках лобной долей мозга у больных и их родственников наблюдаются одинаково отклоняющиеся от нормы кривые.

ЭЭГ-исследования показали большую вероятность наследования основных ритмов, особенно в медленно-волновой части спектра с относительным максимумом в затылочных, левом средне-височном, правом центральном отведении.

Электрофизиологическое исследование биоэлектрической активности мозга выявило характерные для шизофрении паттерны с высокой наследуемостью основных ритмов альфа, бета-1, бета-2, преимущественно в отведениях левого полушария (наследуемость 42-85%), и медленных ритмов, преимущественно тета-волн, в левом теменном, центральном и верхних отделах лобного отведениях (52-72%) (Кудлаев М. В., Кудлаев С.В.).

Согласно В.П. Эфроимсону и Л.Г. Калмыковой (1970), риск заболеваемости шизофренией для населения в целом приблизительно соответствует 0,85%, для сибсов больного — 10%, для полусибсов — 3,5%, для детей — 14%, родителей — 6%. В то же время в браке между двумя больными шизофренией риск заболеваемости для детей колеблется в широком интервале от 38 до 68%, а риск для сибсов больного резко повышается, если один, а тем более два родителя страдают шизофренией

По данным Н.С. Наталевич (1970), если шизофренией страдает мать, то вероятность развития этого заболевания у ее ребенка составляет 13,3%, если отец, то всего 5%.

Исследования L. Gottesman (2000) (таблица 5) показали, что риск развития шизофрении повышается примерно от 1% в общей популяции до 50% в потомстве двух родителей больных шизофренией (аналогичная цифра у идентичных близнецов-шизофреников).

По данным L. Erlimeyer-Kimling (1968), в семье при наличии одного из родителей, больного шизофренией, вероятность заболевания детей составляет 12-16%, а в случае болезней обоих родителей не более 30-46%.

Согласно В.А. Милеву и В.Д. Москаленко (1988) частота шизофрении для полных сибсов пробандов приближается к 16%, в то время как для полусибсов — к 6%. Исследователи приводят данные о том, что дети больной шизофренией матери почти всегда обнаруживают те или иные нарушения социальной адаптации и заболевают шизофренией более чем в 40% случаев (Heston L., 1966) или в 5 раз чаще, чем дети больного шизофренией отца (Озерова Н.И. с соавт., 1983).

Таблица 6. Риск заболевания шизофренией для родственников больных

Представляет интерес сравнительный процент конкордантности психических расстройств у пар близнецов. Для монозиготных близнецов при обессивно-компульсивном расстройстве он достигает 87%, при биполярном аффективном — 79%, при шизофрении и алкоголизме-59%. Для гетерозиготных близнецов при обсессивно-компульсивном расстройстве он равен 47%, при биполярном аффективном — 19%, при шизофрении — 15%, при алкоголизме — 36% (таблица 7) (Muller N., 2001).

Таблица 7. Конкордантность психических расстройств у близнецов (адаптировано из Muller N., 2001)

Многие исследователи подчеркивали, что наследственность отражается на типе течения шизофрении.

В группе «родители — дети» было установлено превалирование непрерывного течения. Обычно различия проявлялись в более раннем начале заболевания и его утяжелении по мере течения. В 80% случаев выявлялось сходство клинических приступов заболеваний.

Многие авторы обращали внимание на высокую конкордантность преморбидных особенностей личности и определенную зависимость между этими особенностями и течением шизофрении, что одинаково отмечалось у однояйцевых и двуяйцевых близнецов. Также выявлялось сходство реакций на лекарственные вещества и результаты терапии (фармакогенетика) Лифшиц Е.Я., 1970).

Вернуться к Содержанию

Роль эпигенетических модификаций генома в развитии шизофрении

Подготовила

Надежда Маркина

Российские ученые исследовали эпигенетические модификации, влияющие на активность генов, и их связь с пространственной структурой хроматина в нейронах префронтальной коры мозга у людей с шизофренией и психически здоровых людей.

У больных было отмечено накопление редких эпигенетических изменений в различных геномных участках, особенно в области генов некодирующей РНК. Отличия между больными и здоровыми выявили также для некоторых белок-кодирующих генов, в том числе генов оксидативного пути. Авторы предполагают, что редкие эпигенетические вариации, названные ими эпимутациями, могут участвовать в патогенезе шизофрении.

Подготовила

Надежда Маркина

В развитие шизофрении вносят вклад как наследственность, так и факторы внешней среды, но молекулярные механизмы взаимодействия между генетическими и негенетическими факторами остаются неясными. Есть предположение, что в патогенезе шизофрении играет важную роль эпигенетическая регуляция генома нервных клеток. Эту гипотезу проверила команда из Института общей генетики РАН и Медицинской школы Массачусетского университета под руководством д. б. н. Евгения Рогаева.

Клеточный состав мозга весьма сложен, нейроны и глиальные клетки представлены множеством типов, что затрудняет изучение активности их генов. В данном исследовании ученые с использованием специальной технологии выделили ядра нейронов из образцов мозга, взятых посмертно у 16 человек с диагнозом «шизофрения» и у 16 человек без такого диагноза. Эпигенетические модификации генома исследовали в нейронах префронтальной коры — этот участок мозга отвечает за абстрактное мышление.

К эпигенетическим модификациям генома относится в том числе метилирование гистонов (белков, образующих комплекс с ДНК), меняющее структуру хроматина. Авторы проанализировали метилирование гистона h4-K4. Его триметилированная форма h4K4me3 маркирует участки открытого хроматина — это эпигенетический сигнал сайтов начала транскрипции, то есть экспрессии генов. В геноме нейронов префронтальной коры каждого индивида секвенировали участки хроматина, которые маркировали антителами к h4K4me3 (метод иммунопреципитации хроматина с последующим секвенированием, или ChIP-seq), затем сравнивали данные секвенирования у индивидов с шизофренией и контрольных. Поскольку у двух индивидов из группы шизофрении результаты сильно отличались от таковых у остальных 14, их выделили в отдельную группу. 

В геномах больных шизофренией авторы нашли локусы с эпигенетическим статусом, измененным по сравнению с контрольными индивидами. У 14 человек (группа SZ14) таких локусов оказалось 561, а у двух (группа SZ2) — 1265. Исследователи отмечают, что один из наиболее эпигенетически измененных при шизофрении локусов находится на 3’ конце псевдогена HLA-DRB9 в участке главного комплекса гистосовместимости (MHC) на 6-й хромосоме. Анализ пространственного строения хроматина методом 3C (chromosome conformation capture) показал, что при образовании ДНК-петли этот локус приближается к генам HLA-DRA и HLA-DRB5 и к кластеру SNP, ассоциированных с шизофренией
(см. рисунок в статье).

Среди кодирующих белки генов, которые изменяли свой эпигенетический статус при шизофрении, на первых местах находятся гены, вовлеченные в ответ на активные формы кислорода и регуляцию клеточной подвижности. (Есть данные, что в клетках пациентов с шизофренией происходят оксидативные повреждения, изменяется подвижность клеток.) Кроме того, у двух индивидов с шизофренией были эпигенетически изменены гены, вовлеченные в работу синапсов и клеточного соединения. Разница между двумя группами указывает на биологическую гетерогенность психиатрических заболеваний у разных пациентов.

Но более всего изменения эпигенетических модификаций при шизофрении были выражены в генах некодирующей РНК, например, в локусе LINC01115 они отмечались у половины индивидов с диагнозом. Этот ген, возможно, регулирует экспрессию гена TMEM18, который модулирует миграцию нейральных стволовых клеток. Известно, что при шизофрении может нарушаться миграция предшественников нейронов.

Ученые проверили, пересекаются ли найденные ими локусы с базой данных по SNP, связанных с шизофренией и другими психиатрическими заболеваниями по результатам полногеномных исследований ассоциаций (GWAS). В масштабах всего генома они не обнаружили достоверного перекрывания, но некоторые гены, изменяющие эпигенетическую модификацию при шизофрении, были найдены во многих GWAS. Для более точной оценки нужны дополнительные исследования на большой когорте пациентов.

Комментирует доктор биологических наук Евгений Рогаев, руководитель лаборатории эволюционной геномики ИОГен РАН, профессор Массачусетского университета:

— Несмотря на многолетние усилия по поиску мутантных генов шизофрении или генетических вариантов, ассоциированных с шизофренией, до сих пор не удается получить воспроизводимые результаты для разных выборок больных в разных исследованиях и выявить универсальный молекулярный механизм шизофрении. В отличие, например, от болезни Альцгеймера, для которой ряд генов, генетических факторов и патогенез нам хорошо известны, в шизофрении пока остается загадка. Как следует из этой работы, для понимания механизмов шизофрении перспективно исследование эпигенетических факторов и их взаимодействие с генетическими, а также исследование малоизученных регуляторных молекул некодирующей РНК.

Источник

Fedor E. Gusev, et al. Chromatin profiling of cortical neurons identifies individual epigenetic signatures in schizophrenia // Translational Psychiatry; 2019; 9:256; DOI:
10.1038/s41398-019-0596-1

Неврология Наследственные заболевания Эпигенетика

Параноидальная шизофрения передается по наследству? Понимание диагноза вашего родителя

14 сентября 2018 г., Ophelia BlairBrightQuest Treatment Centers

Когда родитель страдает параноидальной шизофренией , понятно спросить, является ли это заболевание наследственным. Но в то время как существует определенный генетический компонент , это не непосредственно унаследованное состояние . Понимание факторов окружающей среды, усугубляющих параноидальную шизофрению может помочь человеку понять свое поведение и склонности, а обратиться за долговременным уходом может помочь справиться с заболеванием, если оно разовьется.

Что мы наследуем от родителей? Цвет глаз? Высота? Предрасположенность к плохому настроению? Любовь к чтению? Проблемы с сердцем? Что мы получаем от них, что мы развиваем сами и где они пересекаются? Это сложные вопросы, часто без четкого ответа, и вопрос становится еще более сложным и чреватым, когда у одного из родителей диагностируется параноидальная шизофрения.

Диагноз родителей с параноидальной шизофренией может в некотором роде принести облегчение. Например, если вы столкнулись с невыявленной проблемой психического здоровья, более четкий путь к лечению и управлению шизофренией — это как новый свет.

Но это может быть и пугающим. Возможно, вы беспокоитесь о своем психическом здоровье и задаетесь вопросом, делает ли заболевание родителей генетически более вероятным то, что у вас разовьется то же заболевание, что и у них. Это может заставить вас задуматься, не являются ли определенные признаки и симптомы случайными, а связаны с генетической предрасположенностью.

Правда в том, что хотя на шизофрению влияет генетика, она не передается по наследству напрямую. Тот факт, что ваша мать или отец больны шизофренией, не обязательно означает, что у вас тоже разовьется шизофрения, но это может повысить вероятность развития симптомов, особенно если лежащие в основе генетические факторы усугубляются условиями окружающей среды. Понимание этих рисков может помочь вам более тщательно оценить симптомы и обратиться за лечением, если и когда оно необходимо.

Генетические компоненты шизофрении

Не существует какой-то одной генетической причины шизофрении; ни у кого нет «гена шизофрении». Скорее, есть то, что клиника Майо называет «сложной группой генетических и других биологических уязвимостей». Человек не рождается с шизофренией, но есть определенные нейрохимические условия, которые делают его кандидатом на ее развитие.

Некоторые из них могут включать в себя необычные уровни дофамина или глутамата, пониженное содержание мозгового вещества в некоторых областях и аномалии в сети подключения в режиме по умолчанию. В каком-то смысле это звучит как приговор человеческому мозгу. Это не так. Это просто небольшие различия, которые могут сделать человека уязвимым для шизофрении.

Эти состояния являются наследственными, хотя нет никакой гарантии, что они перейдут по наследству. Один человек может унаследовать один из них и заболеть шизофренией; другой может получить все четыре и никогда не заметить. Это потому, что для шизофрении нет переключателя вкл/выкл. Как и любая проблема с психическим здоровьем, реальность гораздо сложнее.

Факторы окружающей среды, усугубляющие шизофрению

Факторы окружающей среды в развитии шизофрении так же сложны, как и генетические. Человек, который биологически уязвим для этой проблемы, может быть сильно затронут любым из них или не затронут вообще. Но если вашему родителю был поставлен диагноз, и вы знаете, что вы уязвимы, эти факторы могут повлиять на то, разовьется ли он у вас или нет.

• Недоедание в утробе матери
• Инфекция передается от матери в утробе матери
• Ранняя потеря родителя
• Бедность в детстве
• Сексуальное, эмоциональное или физическое насилие
• Эмоциональное пренебрежение
• Травма
• Употребление наркотиков (особенно марихуаны, амфетаминов или галлюциногенов)

Это ни в коем случае не исчерпывающий список и не окончательный контрольный список, с помощью которого вы можете оценить свою уязвимость к шизофрении. Потенциально опасные состояния могут проявиться в любое время и по разным причинам. Если вы знаете, что у вашего родителя диагностирована параноидальная шизофрения и что вы уязвимы, ни один из этих факторов не следует игнорировать. Особенно, если вы генетически предрасположены и сталкивались с любой из этих или подобных ситуаций, пришло время взглянуть на то, что может быть симптомами развивающейся болезни.

Начните путь к выздоровлению сегодня.

619-466-0547

Симптомы шизофрении

Одна из опасностей параноидальной шизофрении заключается в том, что многие ранние симптомы могут быть чем-то другим и могут, особенно поначалу, быть настолько незаметными, что многие люди отмахиваются от них просто как от «плохого дня». ».

Но если вы генетически уязвимы, и особенно если у вас были какие-либо инциденты, которые могут усугубить эту уязвимость, обратите внимание на эти потенциальные симптомы шизофрении:

• Снижение эмоций
• Повышенная вялость
• Отсутствие интереса к личной гигиене
• Пренебрежение личными и профессиональными отношениями
• Аудио- и/или зрительные галлюцинации
• Аномальные физические позы и движения (включая кататонию)
• Детское поведение
• Чрезмерное возбуждение
• Нелогичное мышление
• Заблуждения
• Чрезмерное и иррациональное величие

Если вы столкнулись с этим и знаете, что у вас есть явная уязвимость, возможно, вы находитесь в процессе развития шизофрении. Однако независимо от того, является ли это шизофренией или нет, знайте, что если вы испытываете проблемы с психическим здоровьем, помощь доступна по номеру . Исцеление возможно .

Лечение шизофрении для вашего родителя и вас

Если у вас есть родитель, страдающий параноидальной шизофренией, вы должны понимать, что:

1. Не обязательно, что она разовьется и у вас.
2. Однако не существует «пограничного значения» для развития шизофрении. Начало может произойти в любом возрасте и в любое время.
3. Если вы уязвимы, будьте бдительны, проверяйте себя и обращайте внимание на возможные симптомы, особенно если вы столкнулись с какими-либо провоцирующими факторами окружающей среды.
4. Надежда и помощь доступны для вас обоих.

Шизофрению нельзя вылечить, но есть варианты лечения, которые делают ее управляемой. К ним относятся лекарства и психотерапия. Лекарства особенно важны для уравновешивания нейрохимических и по существу генетических компонентов шизофрении. А факторы окружающей среды обрабатываются с помощью длительного лечения в стационаре, которое может включать в себя различные методы лечения, включая (но не ограничиваясь) сеансы психотерапии один на один. Эта психотерапия, проводимая сертифицированным терапевтом с опытом лечения шизофрении, может помочь вам понять усугубляющие инциденты, которые заставили вас перейти от уязвимости к симптомам.

Наличие у родителя параноидальной шизофрении не означает, что у вас разовьются симптомы. И даже если вы их развиваете, это не значит, что у вас нет надежды. Параноидальная шизофрения поддается лечению и управляемости. Поиск правильного лечения — это то, что вы можете найти для себя сами и что вы можете передать своим родителям.

Если вы беспокоитесь о близком человеке и считаете, что он может нуждаться в уходе по месту жительства, мы можем помочь. BrightQuest предлагает долгосрочное лечение людям, которые борются со сложными психическими заболеваниями и сопутствующими расстройствами. Свяжитесь с нами, чтобы узнать больше о нашей известной программе и о том, как мы можем помочь вам или вашему близкому начать путь к выздоровлению.

Ученые подтверждают генетику шизофрении

Основные моменты истории

Ученые Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе подтверждают основную механику, лежащую в основе генетики шизофрении

Аналогичный метод может помочь идентифицировать гены, которые приводят к аутизму и другим заболеваниям мозга

Си-Эн-Эн
—

Создание эффективного лечения шизофрении требует лучшего понимания ее биологии, генов, которые ее вызывают. Используя технологию освещения хромосом, ученые подтвердили генетику, лежащую в основе этого психического расстройства. Выявленные генетические нарушения происходят в решающий момент развития мозга.

Научная группа надеется, что ее исследование, опубликованное в среду в журнале Nature, приведет к созданию новых лекарств для лечения этого расстройства.

Что еще более важно, использование аналогичной стратегии может помочь исследователям идентифицировать гены, которые приводят к аутизму и другим расстройствам головного мозга, сказал доктор Дэниел Гешвинд, главный исследователь и профессор неврологии и психиатрии в Медицинской школе Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.

Шизофрения является хроническим, тяжелым и инвалидизирующим психическим расстройством. Его симптомы могут включать бред, расстройство мышления и галлюцинации. Во всем мире шизофренией страдают 50 миллионов человек, многие из которых не могут нормально функционировать, так как их мучают бред и галлюцинации. Лечения не существует, поэтому врачи пытаются справиться с симптомами с помощью лекарств и терапии.

Важно отметить, что шизофрения часто передается по наследству, поэтому ученые долгое время считали ее генетическим заболеванием.

Шаттерсток

Может ли это приложение изменить лечение шизофрении?

Исследование людей с психическим расстройством, проведенное в 2014 году, предоставило реальные доказательства этого: исследователи обнаружили 108 различных участков генома человека, связанных с шизофренией.

«Это было очень важное исследование», — сказал научный сотрудник Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе Хеджунг Вон, первый автор нового исследования.

По словам Вона, несмотря на то, что исследование 2014 года выявило части генома, вызывающие шизофрению, результаты все еще озадачивают. Эти генетические локусы (места) не находились в кодирующих областях генома, где генетическое сообщение транслируется в белки, которые активно выполняют работу, необходимую для поддержания клеточной жизни — и нашей собственной человеческой жизни.

Вместо этого локусы находились в регуляторных областях, где гены действуют более или менее как менеджеры, увеличивая или уменьшая активность гена-мишени. Еще одна проблема: не удалось найти близлежащие цели.

В поисках объяснения Гешвинд и его коллеги предположили, что возможные гены-мишени могут появляться только издалека. Когда веревки ДНК претерпели сложное скручивание и образование петель, чтобы вписаться в хромосому, регуляторные гены и их пока еще неизвестные мишени могли оказаться близко друг к другу.

Для исследования Гешвинд и его команда использовали технологию, называемую захватом конформации хромосом, которая химически маркирует, а затем наносит на карту места, где петли хромосомной ДНК вступают в контакт. И поскольку считается, что шизофрения возникает в результате аномального развития коры головного мозга, они исследовали клетки мозга из этой области.

Карлосу и Адриане нравится быть с кем-то, кто понимает их шизофрению.

Уильям Тернер/CNNMexico

Шизофрения делает поиск любви трудным, но не невозможным

Что открыли Гешвинд и его коллеги, когда создали карту точек контакта внутри хромосомы?

Большая часть связанной с шизофренией ДНК, обнаруженной в исследовании 2014 года, вступила в контакт с генами, которые, как известно, имеют решающее значение для развития мозга. Это подтвердило прошлые исследования, указывающие на то, что гены, повышающие риск шизофрении, «наиболее активны во время раннего развития мозга плода», до 24 недель беременности, объяснил Гешвинд.

В этот решающий момент в развитии мозга нейроны рождаются и мигрируют в разные области мозга.

В целом Гешвинд и его команда обнаружили, что локусы, связанные с шизофренией, составляют небольшую долю — менее 10% — всего генома.

«Каждый очаг на самом деле очень мало влияет на то, что действительно вызывает шизофрению. Так что на самом деле это не означает, что если у вас есть один локус, связанный с шизофренией, у вас шизофрения», — сказал Вон. Скорее, каждый локус увеличивает вероятность развития расстройства.

«Мы знаем, что это вызвано не одним геном. Мы называем это неоднородностью: это расстройство, которое может быть вызвано многими регионами, а не только одним регионом», — сказал он.

Присоединиться к разговору

Новые результаты исследования могут когда-нибудь внести свой вклад в новые методы лечения.

«Шизофрения на самом деле является расстройством, возникающим у взрослых, поэтому люди действительно не думали, что у нее могут быть какие-либо внутриутробные компоненты», — сказал Вон.