Правила работы с таблицами Шульте
Правила работы с таблицами Шульте
Вам понадобится секундомер – это обязательное условие. Работа с таблицами Шульте проводится на время.
Для одного занятия выберите пять из двадцати таблиц – выбирать нужно случайным образом, например наугад вытащив пять таблиц из стопки.
Возьмите одну из пяти таблиц и разместите перед собой на уровне глаз на расстоянии примерно 40–50 сантиметров от лица. Если при подобном размещении вы не видите всю таблицу целиком, то можно отодвинуть ее немного дальше.
Таблица должна быть размещена строго вертикально. Можно держать ее в руках, а можно разместить на стене или подставке.
Направьте взгляд на центр таблицы. Включите секундомер и начинайте искать числа от 1 до 25 по порядку, не пропуская ни одного числа. В дальнейшем можно будет чередовать поиск цифр в прямом и обратном порядке: то есть искать их то от 1 до 25, то от 25 до 1.
Найденные числа называйте беззвучно, про себя, а не вслух. Если у вас есть привычка шевелить губами даже при беззвучном счете, откажитесь от этого. Никакой артикуляции – то есть работы речевого аппарата – быть не должно совсем, ведь мы работаем на время, а артикуляция очень замедляет темп поиска нужных чисел.
Важное условие: стремитесь к тому, чтобы глаза совершали как можно меньше движений от числа к числу. Стремитесь к максимальной неподвижности ваших глаз. Пусть ваш взгляд останется устремленным в центр таблицы, но так, чтобы вы видели все поле таблицы периферийным зрением. Пользуйтесь в основном именно периферийным зрением, когда ищете числа в нужной последовательности.
Когда все числа будут найдены в нужном порядке, остановите секундомер. Запишите время, которое ушло у вас на прохождение одной таблицы. Если у вас были ошибки, например вы сбивались и пропускали число, запишите также количество подобных ошибок и сбоев.
Перейдите к следующей таблице и снова повторите весь порядок действий. Не обязательно проходить за один раз все пять таблиц. Оптимальная продолжительность занятия – пять минут. Если за это время вы не прошли пять таблиц, все равно прекратите занятие. Если вы устанете раньше, чем за пять минут, или если заметите, что время прохождения последующих таблиц у вас увеличивается по сравнению с предыдущими, или почувствуете, что глаза устают, тоже лучше остановиться.
Занимайтесь таким образом каждый день по пять минут, обязательно фиксируя результаты. Когда вы сможете за пять минут пройти пять таблиц, дайте себе задание сохранить этот темп на ближайшие десять дней. Если в какой-то из этих десяти дней вы опять не уложитесь в пять минут, начните сначала отсчет этих десяти дней – а именно с того дня, когда вы снова уложитесь в пять минут.
Тренинг можно будет считать пройденным вами, когда вы на протяжении десяти дней будете проходить по пять таблиц в течение пяти минут.
Заметьте: в эти пять минут входят также и паузы между таблицами, когда вы будете записывать время прохождения очередной таблицы и менять таблицу у себя перед глазами.
Что касается скорости прохождения одной таблицы, то нужно стремиться к наилучшему результату, который составляет двадцать пять секунд. Но если даже вам не удается достичь такой скорости (это сделать в самом деле непросто), эффект от тренировок все равно будет огромным. Кроме того, вы можете гордиться собой уже в том случае, если сможете проходить таблицу за сорок пять-пятьдесят секунд, это тоже совсем неплохой результат.
После того, как вам удастся в течение десяти дней проходить по пять таблиц в день, тратя на это суммарно не более пяти минут, можно сделать перерыв на одну-две недели и заняться в это время другими упражнениями из данного пособия. После вы по своему желанию сможете вернуться к работе по таблицам Шульте по любой удобной для вас схеме: проходить любое количество таблиц за один раз (столько, сколько сможете, не уставая) и заниматься либо ежедневно, либо два-три раза в неделю для поддержания интеллекта в тонусе.
При желании вы можете видоизменять задания: например, называть по порядку сначала только четные числа, затем только нечетные.
Если у вас есть дети дошкольного возраста, таблицы Шульте помогут им быстрее научиться читать и считать, да и для школьников они могут стать очень полезным развивающим занятием, а к тому же еще и увлекательной игрой.
Данный текст является ознакомительным фрагментом.
Продолжение на ЛитРес
Таблицы Шульте для школьников | День в школе
Таблица Шульте представляет собой квадрат, состоящий из ячеек, заполненных цифрами или буквами. Чем младше ребенок, тем меньше ячеек в таблице. Она может состоять из 9 (3х3) или 25 ячеек в зависимости от возраста и степени подготовленности ребенка. Если прежде психологи использовали эти таблицы для проверки внимания и умения сосредоточиваться, то теперь они рекомендуют таблицы Шульте в качестве тренажера для развития этих качеств и овладения навыком скорочтения.
Автором метода изучения свойств внимания с помощью таблицы является психиатр из Германии Вальтер Шульте. Он создал этот метод исключительно для психодиагностического
теста. Гораздо позднее таблицы стали применять как пособие для развития способности концентрировать внимание. И в этом качестве они сразу завоевали признание психологов и психиатров.
Ячейки таблицы заполняются цифрами от 1 до 25 в произвольном порядке. Ребенку предлагается найти как можно быстрее все числа от 1 до 25.
Цель тренировки
— развитие умения фокусировать взгляд,
— развитие произвольного внимания,
— развитие способности концентрировать внимание сразу на нескольких вещах,
— расширение поля зрения.
Педагогами замечено, что состояние сосредоточенности и спокойствия во время тренировок позволяет потом ученикам любые повседневные дела выполнять быстрее и эффективнее. Кроме
того, такие тренировки способствуют развитию быстроты реакции и намного улучшают технику чтения, так как расширение угла зрения позволяет ребенку видеть сразу несколько слов.
Почему же несложный поиск чисел дает такие результаты? Так как время выполнения задания ограничено, ребенок учится быстро анализировать поле, подключая внимание, кратковременную память,
умение концентрироваться и принимать решения. Когда приходится действовать по всем этим направлениям, мозг начинает работать на совершенно новом уровне.
Как работать с таблицами Шульте
Самое главное — сфокусировать взгляд в центре таблицы и не отрывать его в течение всего времени тренировки. Не отрывая взгляда от центра, пытаемся охватить им всю таблицу.
Голова должна быть неподвижна, как и глаза. Расстояние от глаз до таблицы должно быть не менее 30 см, как при чтении книг. Засекаем время и начинаем находить числа от 1 до 25,
не допуская пропусков. Запоминаем количество секунд, которое потребовалось для выполнения задания.
Не следует разочаровывать ребенка, если результат будет далек от ожидаемого. Даже взрослые с первого раза не могут быстро справиться с таким заданием. Похвалите своего ученика
и предложите попробовать еще раз. Только таблица должна быть уже другая, так как расположение чисел быстро запоминается. Ребенок не должен уставать и терять интерес к этой игре, поэтому
больше двух-трех раз заниматься с таблицами не рекомендуется.
Тренировки по таблицам Шульте можно совмещать с другими игровыми упражнениями на развитие памяти, внимания и улучшения техники чтения.
Особенности внимания у детей школьного возраста с минимальной мозговой дисфункцией Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»
А.Ы. МУРАТОВ, И.Т. ЫДЫРЫСОВ
И.К. Ахунбаев атындагы Цыргыз мемлекетт!кмедицина академиясы, нейрохирургия кафедрасы.
Б1шкек цаласы, Кыргызстан
АУЫР ДЭРЕЖЕЛ1 Б1РЛЕСКЕН БАС-МИ ЖАРАЬДТЫ: ОТАДАН КЕЙ1НГ1 ЛЕТАЛЬД1Л1К
ТYЙiн: Б1рлескен бас-ми жаракаты (ББМЖ) б1рлескен жаракаттардын 43-68% курайды жэне ауыр бас-ми жаракатымен (БМЖ) 2363% наукастарда байкалады.
Ауыр ББМЖ 136 наукаста хирургиялык ем акырына клинико-аспаптык зерттеу кезшде алынган ретроспектива талдау нэтижелершщ эсер ету бершген.
ББСЖ зардап шеккендерде отадан кеинп летальдтк 46,8% курады. БайщШк кауш факторлары: сопор мен комара дешнп сергектш децгеинщ тежелуь ауру ттркенд1рпшке патологиялык кимылмен жауап немесе диффузды булшык ет гипотониясы, ортадгы ми немесе кешр дедгешнде дислокациялык синдром даму кезещ. ТYЙiндi сездер: ауыр бас-ми жаракаты, кауш факторлары, акырыньщ болжамы.
A.Y. MURATOV, I. T. YDYRYSOV
Kyrgyz State Medical Academy n.a. I. K Akhunbaev, Dpt of Neurosurgery, Bishkek, Kyrgyzstan
SEVERE COMBINED SKULL BRAIN INJURY: POSTOPERATIVE MORTALITY
Resume: was an assessment of risk factors prognostic significance for unfavorable outcome at patients with severe combined head injury. Retrospective analysis of clinical and instrumental examination data and surgical treatment outcomes at 136 patients with severe head injury operated on has performed. The retrospective analysis of influence of different factors, received during clinical and instrumental examination of patients, onto surgical treatment outcomes at patients with severe combined head injury was done.
Postoperative lethality among patients with severe CHI was 46.8%. Intracranial risk factors were follows: spoor and coma, pathological movements in the response of pain stimulation or diffuse muscle hypotonia, stage of brain dislocation syndrome at the level of mesencephalon and pons. Results, obtained during this retrospective analysis, can be used in prognosis of treatment outcomes at patients with CHI at early stages of delivery of medical care.
Keywords: severe combined head injury, risk factors, outcomes prognosis.
УДК 612.82-07-08-053.5
Г. А. МУХАМБЕТОВА, Г. Б. КАДРЖАНОВА, А. Р. СМАГУЛОВА
Кафедра нервных болезней КазНМУ имени С. Д. Асфендиярова, Алматы
ОСОБЕННОСТИ ВНИМАНИЯ У ДЕТЕЙ ШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА С МИНИМАЛЬНОЙ МОЗГОВОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ
Проведено исследование внимания у детей школьного возраста с минимальной мозговой дисфункцией. Объект исследования — 115 детей в возрасте 7-15 лет с перинатально-обусловленной ММД (основная групппа) и 89 условно здоровых детей (контрольная группа). Исследование внимания проводили по таблицам Шульте и пробе Крепелина в трех возрастных группах 7-9, 10-12 и 13-15 лет. У детей с ММД в школьном возрасте выявлено нарушение внимания: снижение умственной работоспособности (43,48%), истощаемость внимания (31,30%), нарушение концентрации внимания и контроля с допущением ошибок (40,87%). Ключевые слова: ММД, оценка внимания, дети школьного возраста
Актуальность: Минимальные мозговые дисфункции (ММД) являются последствием перинатального поражения центральной нервной системы и включают нозологические формы, согласно МКБ-10: F81-специфические нарушения формирования школьных навыков; F82- специфические расстройства моторной функции; F 84.8 — другие общие расстройства развития; F 90.1 — гиперкинетическое расстройство поведения; G 90.8 — другие расстройства вегетативной нервной системы [1,2]. Актуальность ММД обусловлена не только клиническим полиморфизмом, но и высокой распространенностью до 20%-25% детей в общей популяции, формированием школьной дезадаптации, девиантных форм поведения [3]. Раннее повреждение мозга с формированием минимальных нарушений структуры нервной системы приводят к нарушению созревания и функционированию мозговых центров, созданию многоуровневой ансамблевой организации работы мозга, которые проявляются в отдаленном периоде [4,5].
Отклонения в становлении психо-речевых, когнитивных функций и отсутствие своевременной психолого-логопедической коррекции способствуют формированию неуспеваемости при обучение по школьным программам [6,7]. Когнитивные расстройства в школьном возрасте отмечены у детей с ММД, родившиеся доношенными и недоношенными и характеризовались нарушением памяти, внимания, аналитико-синтетических процессов при сохранности восприятия и моторной деятельности [8,9]. Учитывая высокую распространенность ММД, исследование внимания у детей школьного возраста является актуальным.
Цель исследования: Оценка внимания у детей школьного возраста с минимальной мозговой дисфункцией Материал и методы: Исследования проводились в психоневрологическом отделении Республиканской детской клинической больнице «Аксай» города Алматы. Объект исследования — 115 детей в возрасте 7-15 лет с
перинатально-обусловленной ММД (основная групппа) и 89 условно здоровых детей (контрольная группа). Критерий исключения составили дети с ММД, перенесшие в постнатальном периоде черепно-мозговые травмы, инфекционные, токсические и аноксические заболевания
нервной системы. Учитывая особенности развития организма, становления психо-неврологических функций, дети были распределены по возрастному критерию на три группы: 7-9 лет, 10-12 лет и 13-15 лет (таблица 1).
Таблица 1- Распределение детей по группам исследования и возрасту
Группы Возраст (лет)
7-9 10-12 13-15
основная количество детей
19 41 55
контрольная 15 31 43
Нейропсихологическое исследование внимания проведено по таблицам Шульте, по пробе Крепелина «20-3» для детей возрастной группы 7-9 лет и «100-7» для остальных двух групп [10]. Исследования объема внимания к зрительным раздражителям, скорости ориентировочно-поисковых движений взора проводили по пяти таблицам Шульте. При оценке результатов учитывали количество времени, которое пациент тратит на отыскивание чисел одной таблицы, которое фиксируется для последующего анализа; способ отыскивание чисел и допущенные ошибки. При исследовании внимания при помощи пробы Крепелина оценивали необходимое время на проведение счетных операций, наличие и количество допущенных ошибок, персеверации цифр.
Результаты: Исследование внимания при помощи пробы Крепелина у детей 7-9 лет показало, что на 7 математических операций затрачено 122,85±8,51 секунд (Р>0,05). Отмечены ошибки, как в числовом порядке до десяти, так и при переходе через десяток (1 ошибку допустили 26,32% детей, 2 ошибки — 21,05%, 3 — 10,53%). Проба Крепелина показала преимущественно три варианта нарушений: затруднение умственной деятельности (26,32%), замедление темпа к концу отсчета (42,11%), ожидание подсказки при возможном допущении ошибки (31,58%).
В контрольной группе дети выполняли пробу за 105,88±2,21 секунд, скорость отсчитывания была равномерной на протяжении исследования. В 13,33% случаев отмечено по одной ошибке при переходе через десяток. В основной группе детей 10-12 лет на 14 счетных операций затрачено 162,75±17,71 секунд, в контрольной группе -67,05±1,99 секунд (Р<0,001). У 31,71% детей ошибки проявлялись при переходе через десяток, при котором дети допускали ошибки (1ошибку допускали в 17,07% случаев, 2 —
4,88%, 3 — 7,32%, 4 — 2,44%), произвольное исправление ошибок наблюдалось в 12,12% случаев. Исследование внимания с помощью пробы Крепелина показало два варианта нарушений: 1) затруднение счетной деятельности (29,27%) с необходимостью значительного времени на выполнение операции; 2) замедление темпа к концу отсчета (39,02%), свидетельствующие об истощаемости тонуса произвольного внимания и подвижности нервных процессов, что проявляется в персеверации цифр, импульсивных ответах с коррекцией.
Дети контрольной группы показали высокий уровень активного внимания на всем протяжении исследования. При переходе через десяток отмечены затруднения, по 1 ошибке допустили 12,90% детей, по 2 — 6,45%.
Проведение пробы Крепелина у детей 13-15 лет выявило достоверное увеличение необходимого времени для выполнения задания (79,91±5,79 сек, Р<0,01). Нарушение внимания проявлялось затруднением счета после 5-7 счетной операции у 60,00% детей. Допускали 1 ошибку 36,36% детей, 2 — 23,64%. Затруднение концентрации внимания при отсчитывания и удержания чисел в памяти наблюдались у 21,82% детей, затруднения при переходе через десятки — у 50,91%.
На проведение отсчитывания дети контрольной группы затратили 59,51±0,96 секунд при высоких показателях внимания, допущено по 1 ошибке в 11,63% случаев. Исследование внимания по таблицам Шульте показало неустойчивость удержания активного внимания у детей 7-9 лет, его истощение (таблица 2). Преимущественно это отражается на зигзагообразном характере показателей времени, необходимого для завершения задания. Для выполнения последней, пятой пробы, пациентам потребовалось значительное время — 133,61±7,75 секунд (Р<0,05), что указывает на истощение активного внимания.
Таблица 2 — Характеристика внимания у обследуемых детей по таблицам Шульте
Возраст Группы Таблица Шульте (сек)
1 2 3 4 5
основная 91,31±5,34 97,39±5,66 104,33±5,91 98,32±7,99 133,61±7,75
7-9 контрольная 79,35±3,34 78,94±2,72 80,29±2,58 84,65±1,67 110,12±3,62
лет р* >0,05 <0,01 <0,01 >0,05 <0,05
основная 65,67±4,48 73,68±6,73 75,55±4,87 74,67±4,72 85,61±9,26
10-12 контрольная 55,74±1,74 53,05±1,49 52,42±1,43 52,53±1,43 73,37±1,55
лет р* >0,05 <0,01 <0,001 <0,001 >0,05
основная 42,34±2,67 43,09±2,30 42,16±1,84 43,88±1,69 64,41±3,31
13-15 контрольная 39,16±1,24 40,06±0,87 39,77±1,55 39,35±1,18 62,23±2,18
лет р* >0,05 >0,05 >0,05 <0,05 >0,05
* — достоверность различий между основной и контрольной группой
У детей основной группы 10-12 лет отмечено нарушение зрительно-ориентированных движений глаз, зрительной памяти, неустойчивости активного внимания у детей, его истощение. Это отражается на данных пробы № 3, которые требует увеличение затрат времени (75,55±4,87 секунд). Исследование внимания при помощи таблиц Шульте у детей 13-15 лет выявило зигзагообразный характер кривой исследования запоминания (21,82%), и свидетельствует о быстрой истощаемости зрительного внимания, снижение объема внимания к зрительным раздражителям.
Обсуждение, заключение: Проба Крепелина показала, что у детей с ММД необходимо достоверно больше времени на выполнение счетных операций, указывающие на колебание тонуса произвольного внимания во всех возрастных группах. Сочетанные нарушения внимания и отсчитывания выражены в группе детей 7-9 лет и 10-12 лет, которые допустили 1-4 ошибки, как в числовом порядке до десяти, так и при переходе через десяток. В возрастной группе 1012 лет 24,39% детей затруднения при выполнении счетных операций объясняли отсутствием мотивации и опыта
устного отсчитывания, постоянного использования калькуляторов. Для детей старшей возрастной группы (1315 лет) проба выявила достоверное увеличение необходимого времени для выполнения задания (79,91±5,79 сек, Р<0,01), нарушение концентрации внимания при отсчитывания и удержания чисел в памяти (21,82% детей), допущение 1-2 ошибок при переходе через десятки (50,91% детей).
Исследование при помощи таблиц Шульте у детей 7-9 лет показало неустойчивость уровня активного внимания, его истощение, а в возрастных группах 10-12 и 13-15 лет отмечены лучшие показатели удержания произвольного внимания и умственной работоспособности. Удлинение общего времени обусловлено отдельными «случайными» задержками поиска числа, что дает основание сделать вывод о неравномерности темпа психической деятельности. Заметное увеличение времени отыскивания чисел на последних (4-й и 5-й) таблицах свидетельствуют об утомляемости больного.
Допущенные ошибки у детей 7-9 лет могут указывать на дискалькулию, дефекты пространственной ориентации счетных операций при поражении теменно-затылочных отделов головного мозга.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Заваденко Н.Н., Петрухин А.С., Соловьев О.И. Минимальные мозговые дисфункции у детей. — М.: 1997. — 61 с.
2 Яременко Б.Р., Яременко А.Б., Горяинова Т.Б. Минимальные дисфункции головного мозга у детей. — СПб.: «Салит-Деан», 1999.128 с.
3 Чутко Л.С. Школьная дезадаптация в клинической практике детского невролога. Учебно-методическое пособие. — СПб.: ООО «ИПК БИОНТ», 2005. — 53 с.
4 Ефимов О.И. Школьные проблемы. — СПб.: «Издательство «Диля», 2004. — 288 с.
5 Заирова М.А. Клинико-функциональные особенности адаптации в школе детей, перенесших перинатальное поражение ЦНС: автореф. дис… канд. мед. наук. — Душанбе: 2006. — 26 с.
6 Breslav N., Chilcoat H.D., Johnson E.O., Andreski P., Lucia V.C. Neurologic soft signs and low birthweigyt: their association and neuropsychiatric implications //Biol. Psychiat. — 2000. — №47(1). — Р. 71 -79.
7 Заваденко Н.Н., Успенская Т.Ю., Суворинова Н.Ю. Диагностика и лечение синдрома дефицита внимания у детей //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 1997. — № 1. — С. 57-61.
8 Передерий Е.Э. Состояние когнитивных функций 7-летних школьников, родившихся недоношенными /Российский педиатрический журнал. — 1999. — № 6. — С. 49-50.
9 Корсакова Н.К., Микадзе Ю.В., Балашова Е.Ю. Неуспевающие дети: нейропсихологическая диагностика трудностей в обучении младших школьников. — М.: Педагогическое общество России, 2002.- 160 с.
10 Балашова Е.Ю., Клязина М.С. Методы нейропсихологической диагностики.Ы БАЛАЛАРДЬЩ ЗЕЙ1Н ЦОЮЫНЫЦ ЕРЕКШЕЛ1КТЕР1
Тушн: Мидьщ минимальды дисфункциясымен мектеп жасындагы балалардьщ зешн коюына зерттеулер журпзшдъ Зерттеу объекта — 7-15 жас аралыгында перинаталды жагдайдан кешнп ММД 115 бала (непзп топ) жэне шартты турде дет сау 89 бала (бакылу тобы). Зешн кою Шульте кестеа мен Крепелин сынагы аркылы 7-9, 10-12 мен 13-15 жас аралыгындагы уш топта зерттелдь Мектеп жасындагы ММД бар балаларда зешн коюдын келей бузылыстары аныкталды: акыл кабылетшщ темендеу (43,48%), зейшнщ элйреу1 (31,30%), зешн корынын таусылуы (31,30%), зешн бузылысы мен кате ж1беру,щ бакылау бузылысы (40,87%).
ТYЙiндi свздер: ММД, зейшд багалау, мектеп жасындагы балалар
G.A. MUHAMBETOVA, G.B. KADYRZHANOVA, A.R. SMAGULOVA
Department of Nervous Diseases KazNMU named SD Asfendiarov, Almaty
FEATURES OF ATTENTION IN SCHOOL CHILDREN WITH MINIMAL BRAIN DYSFUNCTION
Resume: A study of attention in school-age children with minimal brain dysfunction. Object of study — 115 children aged 7-15 years with perinatally-induced MBD (the group is primary) and 89 apparently healthy children (control group). The attention study was carried out by the tables Schulte, sample Kraepelin in three age groups 7-9, 10-12 and 13-15 years. In children with MBD at school age, an infringement of attention: decreased mental operability (43.48%), depletion of attention (31.30%), impaired concentration and make of errors (40.87 %). Keyword: MBD, assessment of attention, school-age children
Исследование внимания детей с ММД при помощи таблицы Шульте, пробы Крепелина показало снижение скорости и продуктивности нейродинамических процессов, нарушение активного внимания с истощаемостью, снижение умственной работоспособности, модально-неспецифические нарушения памяти, указывающие на поражение вторичных и третичных зон коры больших полушарий, срединных неспецифических структур мозга у больных с ПО ММД. Данные частично согласуются с результатами исследования Е.Э.Передерий, при нейропсихологическом тестировании детей 7 лет выявлены нарушения памяти, внимания, активной деятельности, аналитико-синтетических процессов [8]. Выявленные нарушения внимания, памяти являются показанием для выбора адекватной программы психолого-педагогической коррекции, подбора ноотропной терапии [11].
Вывод: У детей с ММД в школьном возрасте (7-15 лет) отмечены нарушения внимания: затруднения умственной работоспособности (43,48%), истощаемость внимания (31,30%), нарушение концентрации внимания и контроля с допущением ошибок (40,87%).
😃 Красно-черные таблицы Шульте Горбова
Таблица Горбова-Шульте является разновидностью таблиц Шульте. В ней помимо простых белых блоков присутствуют по набору красных и черных блоков, черных блоков 25 штук, а красных 24.
Красно-черные таблицы онлайн
Онлайн-тренажер с красно-черными таблицами Шульте-Горбова.Здесь всего 3 кнопки: Начать, начать сначала и Стоп. Игра идет только по таймеру.Клик по самой таблице: начать или завершить упражнение.Программа в режиме таймера не следит за верностью результатов, и Вы проходите это упражнение прежде всего для себя.
Скорочтение за 30 дней
Увеличьте скорость чтения в 2-3 раза за 30 дней. Со 150-200 до 300-600 слов в минуту или с 400 до 800-1200 слов в минуту. В курсе используются традиционные упражнения для развития скорочтения, техники ускоряющие работу мозга, методика прогрессивного увеличения скорости чтения, разбирается психология скорочтения и вопросы участников курса. Подходит детям и взрослым, читающим до 5000 слов в минуту.
Игра таблицы Горбова-Шульте
Отличная игра-тренажер красно-черных таблиц Шульте, который автоматически выбирает оптимальный уровень сложности от размера поля 4×2 до совсем огромного. Для тренировки необходимо зарегистрироваться, так как ведется статистика достижений. Также Вам будет доступно около 30 других развивающих бесплатных игр, создание индивидуальных программ тренировок, и возможность бить рекорды других людей, проходить интерактивные курсы для развития скорочтения, памяти, внимания и так далее.
Играть сейчас
Другие таблицы Шульте:
Прохождение таблицы Горбова-Шульте
Проходить такие таблицы необходимо без ошибок парными значениями.Черные цифры проходятся по возрастающей от 1 до 25, а красные цифры по убывающей от 24 до 1.Счет идет попеременно, сначала черная 1, потом красная 24, далее черная 2, потом красная 23 и так далее.
Ошибки во время прохождения упражнения бывают нескольких видов, например, ошибка замены порядка.В этом случае, число, называемое в возрастающем порядке (изначально черное), становится числом убывающего порядка, и наоборот,число убывающего порядка (изначально красное) становится возрастающим.
Красно-черные таблицы Шульте
Ниже показаны два варианта красно-черных таблиц Горбова-Шульте:
Скачать Таблицы Шульте-Горбова
Так же Вы можете скачать примеры таблиц Шульте чтобы заниматься с ними независимо от наличия интернета.Так же можно скачать таблицы Шульте для печати.
Файлы для скачивания:
Примеры Красно-Черных таблиц
Ниже приведены примеры таких таблиц для самостоятельного решения:
Итог
В этой статье я старался поподробнее рассказать и дать хорошее представление о Красно-черных таблицах Шульте-Горбова, более подробнее о самих таблицах и разновидностях этих таблиц читайте в разделе Таблицы Шульте.
Развивающие курсы
Таблицы Шульте используются для тренировки скорочтения, памяти, концентрации внимания и так далее. Выберите понравившиеся развивающие курсы, которые помогут быстрее достичь желаемой цели:
Скорочтение за 30 дней
Увеличьте скорость чтения в 2-3 раза за 30 дней. Со 150-200 до 300-600 слов в минуту или с 400 до 800-1200 слов в минуту. В курсе используются традиционные упражнения для развития скорочтения, техники ускоряющие работу мозга, методика прогрессивного увеличения скорости чтения, разбирается психология скорочтения и вопросы участников курса. Подходит детям и взрослым, читающим до 5000 слов в минуту.
Развитие памяти и внимания у ребенка 5-10 лет
Цель курса: развить память и внимание у ребенка так, чтобы ему было легче учиться в школе, чтобы он мог лучше запоминать.
После прохождения курса ребенок сможет:
- В 2-5 раз лучше запоминать тексты, лица, цифры, слова
- Научится запоминать на более длительный срок
- Увеличится скорость воспоминания нужной информации
Супер-память за 30 дней
Запоминайте нужную информацию быстро и надолго. Задумываетесь, как открывать дверь или помыть голову? Уверен, что нет, ведь это часть нашей жизни. Легкие и простые упражнения для тренировки памяти можно сделать частью жизни и выполнять понемногу среди дня. Если съесть суточную норму еды за раз, а можно есть порциями в течение дня.
Как улучшить память и развить внимание
Бесплатное практическое занятие от advance.
Ускоряем устный счет, НЕ ментальная арифметика
Научитесь быстро и правильно складывать, вычитать, умножать, делить, возводить числа в квадрат и даже извлекать корни. Научу использовать легкие приемы для упрощения арифметических операций. В каждом уроке новые приемы, понятные примеры и полезные задания.
Секреты фитнеса мозга, тренируем память, внимание, мышление, счет
Мозгу, как и телу нужен фитнес. Физические упражнения укрепляют тело, умственные развивают мозг. 30 дней полезных упражнений и развивающих игр на развитие памяти, концентрации внимания, сообразительности и скорочтения укрепят мозг, превратив его в крепкий орешек.
Деньги и мышление миллионера
Почему бывают проблемы с деньгами? В этом курсе мы подробно ответим на этот вопрос, заглянем вглубь проблемы, рассмотрим наши взаимоотношения с деньгами с психологической, экономической и эмоциональных точек зрения. Из курса Вы узнаете, что нужно делать, чтобы решить все свои финансовые проблемы, начать накапливать деньги и в дальнейшем инвестировать их.
Знание психологии денег и способов работы с ними делает человека миллионером. 80% людей при увеличении доходов берут больше кредитов, становясь еще беднее. С другой стороны миллионеры, которые всего добились сами, снова заработают миллионы через 3-5 лет, если начнут с нуля. Этот курс учит грамотному распределению доходов и уменьшению расходов, мотивирует учиться и добиваться целей, учит вкладывать деньги и распознавать лохотрон.
Тренажер : Таблица Шульте — MOZGOTREN
Достаточно простой и понятный тренажер для мозга, который подходит не только для взрослых, но и доступен детям младшего школьного возраста, которые уже знакомы с цифрами. Однако его влияние доказано выдающимся немецким психиатром Вальтером Шульте.
Изначально, данная таблица была придумана известным психотерапевтом как проба для психодиагностики, которая с высокой точностью позволяет определить степень внимания человека. В ходе исследований, выявилась способность данного упражнения влиять положительным образом на угол зрительного периферического восприятия и внимания. Другими словами, таблица не только помогает диагностировать качества концентрации отдельного человека, но и позволяет их улучшить.
Что тренирует
В сравнении с некоторыми другими представленными на сайте тренажерами, «Таблица Шульте» может показаться слишком простой, однако это вовсе не говорит о ее эффективности и если вы раньше не занимались расширением своего угла восприятия, то однозначно, начинать стоит именно с данного тренажера.
Угол восприятия и его тренировка
Центры анализаторов в головном мозге устроены так, что мы максимально восприимчивы к информации в определенном центре нашего внимания и прямо пропорционально теряем концентрацию в зависимости от отдаления в сторону от центра. Другими словами нам сложно воспринимать и оценивать объекты не попадающие в центр нашего внимания, от того места на котором мы сейчас сконцентрированы.
Данная таблица устроена таким образом, что знакомые нам цифры расположены не в привычном порядке и для поиска определенной из них нам нужно охватить взглядом всю таблицу, поскольку мы не будем знать, в каком направлении двигаться. Это позволяет путем многократных тренировок добиться расширения своего угла внимания и одновременно видеть и анализировать большую площадь перед собой. Стоит уточнить, что размер рабочего поля также учтен при проектировании и имеет значение, не нужно увеличивать масштаб экрана при прохождении задания.
Развитие внимания
Концентрация на большой площади и ее анализ требует повышенного внимания, и это напряжение не спадает до окончания упражнения, так как постоянно требуется искать следующую цифру. Использование данного тренажера положительным образом сказывается на внимательности в повседневных делах и первый результат уже заметен после нескольких регулярных тренировок.
Тренировка реакции
Используя данный, достаточно простой тренажер, вы создаете нагрузку не только на анализаторы и их центры, но и на соответственные моторные функции, приводимые в действие центрами нервной системы. Ограниченное время подталкивает выполнять действия быстро и моментально после нахождения правильного расположения числа.
Скорость мышления
Используя сложные настройки, уже не достаточно просто широкого угла восприятия, приходится постоянно анализировать данные ячеек, которые к тому же еще и перемещаются. От того как быстро игрок способен это сделать, зависит конечный результат.
Правила
Настроить уровень сложности тренажера можно выбрав с какого числа будет начинаться отсчет. Это может быть 1, 11 или 101, в зависимости от этого, в ячейках будут числа от однозначных до трехзначных. В ходе изменения данной настройки вы сможете наблюдать повышение или снижение коэффициента сложности в левом верхнем углу рабочего поля. Данный показатель напрямую влияет на трудность прохождения тренировки, но и повышает количество баллов за каждый правильный ответ.
Перемешивать – функция, при которой с каждым правильно найденным числом в таблице, расположение ячеек будет меняться. Таким образом не выйдет изначально запомнить координаты сразу нескольких чисел, но каждый раз и придется искать заново.
Переворот – усложняющее дополнение в виде хаотично перевернутых ячеек с числами. Их непривычное расположение в пространстве утруднит поиск необходимой цифры и придаст сложности тренировке.
В начале игры таблица состоит всего с 9-ти ячеек, вместо классических 25-ти, однако на третьем уровне и будет 25, а дальше больше и соответственно сложнее. Уровень сложности повышается с каждой правильно сложенной до конца таблицей.
Кнопка рестарт, в правом верхнем углу рабочего поля, позволяет перезапустить тренировку без потери выбранных настроек сложности.
Начисление баллов и анализ прогресса тренировок
Для удобного отслеживания результатов каждой тренировки, по ее окончании вам начисляется соответствующее число баллов, основанных на нескольких важных показателях.
Формула начисления баллов за правильный ответ выглядит так:
Ваша сумма очков + КС*Уровень
КС – коэффициент сложности, он зависит от настроек сложности выбранных до начала теста, эту цифру вы сможете увидеть в верхнем левом углу рабочего поля. При усложнении настроек повышается коэффициент сложности.
Уровень – это не постоянная величина, в начале тренировки он имеет минимальное значение и растет на одну позицию с каждым правильным ответом. При неправильном ответе, уровень стает ниже на позицию.
Формула вычитания баллов за неправильный ответ выглядит так:
Ваша сумма очков – (КС*Уровень)/2
При этом в минусовые значения сумма очков не заходит.
Мульти-игра
Для более интересного прохождения тренировки, всегда есть возможность пригласить друзей и устроить состязание. Для этого, после выбора настроек сложности, в разделе мульти-игра нужно поделиться ссылкой с друзьями, скопировав ее или нажав иконку необходимой соцсети.
Соревнование можно начинать после того, как все игроки подтвердят свою готовность (кнопка «Готов к игре»).
Рабочее поле обновляется для всех одновременно и правильный ответ засчитывается от того игрока, который его нажал первым.
Ваша сумма баллов меняет свой цвет в оде состязания, зеленый значит что вы лидируете, красный говорит о недостаточном количестве баллов.
Тренажер — Таблица Шульте
ВСЕ ТРЕНАЖЕРЫ ДЛЯ МОЗГА
Таблицы Шульте. Статистическое. 6,7 лет. — 3 ответов на Babyblog
Мила сегодня тренировалась (73 с+70с+ 65с+ 63с)/4 = средний где-то 68с.
возраст | 5 баллов | 4 балла | 3 балла | 2 балла | 1 балл |
6 лет | от 60 до 56 | 61-70 | 71-80 | 81-90 | больше 90 |
7 лет | от 55 до 51 | 56-65 | 66-75 | 76-85 | больше 86 |
8 лет | от 50 до 46 | 51-60 | 61-70 | 71-80 | больше 81 |
9 лет | от 46 до 41 | 46-55 | 56-65 | 66-75 | больше 76 |
10 лет | от 40 до 36 | 41-50 | 51-60 | 61-70 | больше 71 |
Брала обычные 1-25.
Обработка и интерпретация результатов теста
Основной показатель — время выполнения, а так же количество ошибок отдельно по каждой таблице. По результатам выполнения каждой таблицы может быть построена «кривая истощаемости (утомляемости)», отражающая устойчивость внимания и работоспособность в динамике.
С помощью этого теста можно вычислить еще и такие показатели, как :
- эффективность работы (ЭР),
- степень врабатываемости (ВР),
- психическая устойчивость (ПУ).
Эффективность работы (ЭР) вычисляется по формуле:
ЭР = (Т1 + Т2 + Т3 + Т4 + Т5) / 5, где Тi — время работы с i-той таблицей.
То есть: Эффективность работы (ЭР) равна суммарному времени работы с таблицами, деленному на количество таблиц.
Оценка ЭР (в секундах) производится с учетом возраста испытуемого.
Возраст | 5 баллов | 4 балла | 3 балла | 2 балла | 1 балл |
---|---|---|---|---|---|
6 лет | 60 и меньше | 61-70 | 71-80 | 81-90 | 91 и больше |
7 лет | 55 и меньше | 56-65 | 66-75 | 76-85 | 86 и больше |
8 лет | 50 и меньше | 51-60 | 61-70 | 71-80 | 81 и больше |
9 лет | 45 и меньше | 46-55 | 56-65 | 66-75 | 76 и больше |
10 лет | 40 и меньше | 41-50 | 51-60 | 61-70 | 71 и больше |
11 лет | 35 и меньше | 36-45 | 46-55 | 56-65 | 66 и больше |
12 лет | 30 и меньше | 31-35 | 36-45 | 46-55 | 56 и больше |
Степень врабатываемости (ВР) вычисляется по формуле: ВР= Т1 / ЭР
Результат меньше 1,0 — показатель хорошей врабатываемости, соответственно, чем выше 1,0 данный показатель, тем больше испытуемому требуется подготовка к основной работе.
Психическая устойчивость (выносливость) вычисляется по формуле: ПУ= Т4 / ЭР
Показатель результата меньше 1,0 говорит о хорошей психической устойчивости, соответственно, чем выше данный показатель, тем хуже психическая устойчивость испытуемого к выполнению заданий.
таблиц Шульте: развитие внимания
Помогите вашему ребенку быстро адаптироваться к школьной среде! С юных лет приучайте его легко и непринужденно тренировать зрительную память, устраняя при этом ошибки при письме или счете. Используя таблицы Шульте, вы добьетесь желаемого результата с небольшими затратами времени и денег.
Тренируем зрительную память
Маленький ребенок как пластилин, и от того, что вы из него вылепите, а это смотря кем он станет. Одна из полезных и необходимых характеристик развития — это память.Зная об этом, любящие родители с малых лет приучают ее к младенцам. Одни используют заучивание стихов, другие — скороговорки и пословицы. Однако эти методы, безусловно, направлены на улучшение объема памяти и развитие речи, но не влияют на зрительную память. И все же забывать о его существовании не стоит.
По мнению ученых, он в большей степени помогает ребенку научиться писать и читать быстрее и эффективнее. Зрительная память оказывает направленное влияние на запоминание знаков, то есть ребенок будет меньше ошибаться при письме, легко и быстро научится складывать, умножать, и впоследствии ему будет легче воспринимать основные математические формулы .Но это дивиденды на будущее, а сейчас мы подробнее поговорим о том, как работает таблица Шульте для детей.
Подготовка ребенка к школе по таблице Шульте
Идя в школу, ребенок должен быть готов к тому, что на него сразу же ложится множество сложных и равных задач. Он должен не только адаптироваться в разношерстном детском коллективе, но и научиться читать, писать и считать. Психика ребенка очень ранима и чрезмерно восприимчива к критике, поэтому задача родителей — качественно подготовить ребенка к новому этапу его жизни.В конце концов, маленький школьник очень расстраивается, когда он так старается правильно писать слова или числа, а они находят ошибки.
Ситуацию можно исправить практикой с тренировочной памятью. Систематически выполняя упражнения, можно избежать значительного количества ошибок или даже распрощаться с ними. Все зависит от вашего, родителей, терпения и, конечно же, желания научить ребенка запоминать информацию не только на слух, но и визуально.
Рассмотрим подробнее таблицу Шульте.Методика работы с ними направлена на увеличение возможного поля зрения вашего ребенка. По мнению экспертов, одна из причин низкой скорости чтения — небольшой размер этого поля. Но можно увеличить его с помощью специальных игр и упражнений. В легкой и непринужденной форме родители помогут ребенку справиться с проблемой. Программа «Таблицы Шульте» предполагает занятия с карточками, которые можно приобрести или изготовить самостоятельно.
Делаем припуск самостоятельно
В домашних условиях для изготовления стола Шульте вам понадобится Картон (лист бумаги) и маркер (фломастер), которым вы будете писать числа.Рисуя фундамент на нескольких квадратах, вы создаете задание на тренировку. Уровень сложности зависит от возраста и способностей вашего ребенка. Так как вариантов может быть огромное количество, игры не беспокоят малышей. Освоив простейшую схему, всегда можно переходить к более сложной задаче.
Первая карта может состоять всего из 16 ячеек, а в следующих вам нужно постепенно увеличивать количество (чем больше ячеек, тем сложнее задача). На картоне записываем числа от единицы до 25 в произвольном порядке.Для эффективной работы у вас должно быть несколько таких планшетов с разным расположением цифр. Стоит отметить: поскольку таблицы Шульте — это универсальный тренажер внимания и памяти, необходимый для обучения, взрослые тоже могут их активно использовать, но об этом позже.
Различные задания — интересные тренировки
Придумывая разные задания и используя указанные таблицы, вы можете варьировать упражнения, превращая тренировку в вечную игру. Детям это очень нравится, к тому же, играя, они не так устают.И этот интерес не угасает, родители или педагоги должны периодически менять столы и стимулировать желание участвовать в наградах или соревнованиях среди детей.
Пример тренировки зрительной памяти по таблице Шульте
Имея карточку с числами, необходимо спросить имя ребенка и показать все доступные числа от 1 до 25 (или до 16, в зависимости от того, какая таблица у вас в руках) . Тогда желательно озвучить счет. Согласно рекомендациям, ученики 1-1 класса не только показывают все цифры, но и произносят их вслух, а старшие дети могут ограничиться только указанием.
После того, как вы сможете попрактиковаться, звоните только по четным или нечетным номерам. Можно немного усложнить задачу, работая над столом в паре. Например, одновременно ребенок называет числа в порядке возрастания, а мать или брат перечисляет нечетные числа. Соревновательный момент позволяет ребенку научиться концентрировать внимание на определенной задаче, не отвлекаясь на помехи. Регулярные тренировки не только укрепляют зрительную память, но и отлично развивают поле зрения, внимание и даже усидчивость ребенка.
Тест таблицы Шульте
Ученые раскрыли секрет эффективности таблиц. Результаты научно-исследовательских экспериментов показывают, что таблицы Шульте благотворно влияют на деятельность человеческого мозга. Ученые, специализирующиеся в области функциональной нейровизуализации, определили, что эффект обусловлен заметным притоком крови к областям лобных долей коры головного мозга при решении новой задачи. Однако повторная попытка изучить ту же картину значительно снизила интенсивность кровотока.
Другими словами, интенсивность кровоснабжения зависела от сложности и характера таблицы Шульте. Предлагая мозгу решение новых задач, мы не только стимулируем его работу, но и улучшаем его активность, увеличивая объем памяти и повышая концентрацию внимания. Особенно эффективны для тренировки памяти и переключения внимания черные и красные таблицы Шульте. Это модифицированный материал. В каком плане? Цифра уже не 25, а 49. Половина красная, половина черная.Ребенок по очереди называет числа: сначала одного цвета, затем другого. При перечислении красных он использует прямой счет (от 1 до 25), а при перечислении черных — обратный (от 24 до 1). Поскольку задача достаточно сложная, она предназначена для детей старшего возраста (и взрослых).
Самая эффективная тренировка нашего интеллекта
Возникает вопрос: «Почему эти головоломки эффективны?» Тренировка стимулирует движение всего объема кровотока к тем областям коры головного мозга, которые отвечают за активацию интеллекта в процессе принятия решений.Кроме того, отмечается, что основная часть мозга практически не отвлекается, как это обычно наблюдается при арифметических вычислениях, решении кроссвордов или зубрежке стихов.
Находя решение логических задач, мы активируем математическое мышление и используем память, запоминая ту или иную формулу. За этими способностями отвечают другие части нашего мозга. Практически то же самое происходит при разгадывании кроссвордов. Опять же, необходимо напрячь дополнительные участки коры головного мозга, отвечающие за ассоциативное мышление и воспоминания.Другими словами, снова теряется часть интенсивности кровотока.
Общий объем крови распределяется по другим зонам, при этом уменьшается ее количество, поступающее в лобные доли. То же самое наблюдается при запоминании стихов. Вспоминая или запоминая фразы, мы активируем память, инициируя зоны, отвечающие за запоминание и хранение информации. В результате интенсивность кровотока снова снижается.
Таблицы Шульте — лучший вариант для улучшения памяти
Совершенно другая схема реализована при обучении с использованием таблицы Шульте.Нет необходимости запоминать или выполнять математические действия (умножать, складывать, вычитать, делить), искать подходящие ассоциации, сверять информацию с доступными данными. Во время тренировки особых дополнительных усилий не требуется.
p>
Министр Шульте приводит ведомственные планы и основные оценки на 2021-22 финансовый год от имени министра Дюкло
Министр Шульте приводит ведомственные планы и основные оценки на 2021-22 финансовый год от имени министра Дюкло
Canada NewsWire
OTTAWA, ON, февраль .25, 2021
ОТТАВА, Онтарио, 25 февраля 2021 г. / CNW / — Правительство Канады стремится работать открыто, прозрачно и подотчетно канадцам и парламенту.
Сегодня достопочтенный Деб Шульте, министр по делам пожилых людей, от имени достопочтенного Жан-Ива Дюкло представил в Палате общин годовые планы департаментов и основные оценки на 2021-22 финансовый год для департаментов и агентств правительства Канады. , Председатель совета казначейства.
В наступающем году мы увидим существующие проблемы и столкнемся с новыми проблемами в результате пандемии COVID-19.И планы департаментов, и основные оценки отражают приверженность правительства решению этих проблем, продолжая при этом свою работу над текущими обязательствами и приоритетами. В этих представлениях в парламент правительство разъясняет, как оно планирует распределять деньги налогоплательщиков.
С помощью таких инструментов, как GC InfoBase, правительство еще больше укрепляет свои процессы отчетности, позволяя парламенту и канадцам контролировать планы правительства и прогресс в достижении результатов.
Цитата
«В эти времена быстрых изменений канадцам нужна уверенность в том, что их правительство привержено принципам открытости, прозрачности и подотчетности.Планы и оценки государственных ведомств гарантируют, что парламентарии и канадцы могут легко отслеживать наши приоритеты и планируемые расходы, чтобы увидеть, как мы достигаем результатов ».
Основные оценки на 2021–2022 годы представляют информацию о 141,9 млрд долларов утвержденных расходов и 200,3 млрд долларов государственных расходов, уже разрешенных в соответствии с действующим законодательством, на общую сумму 342 доллара.2 миллиарда запланированных бюджетных расходов для 123 организаций, которые будут предоставлять программы и услуги канадцам.
Суммы расходов в этих основных оценках представляют собой суммы «до» каждой федеральной организацией, запрашивающей право расходовать средства в 2021–2022 годах.
Семейство документов «Оценки» включает в себя планы департаментов, отчеты о результатах департаментов, основные оценки и дополнительные оценки, которые при необходимости публикуются через регулярные промежутки времени в течение финансового года.
Планы управления для 88 организаций содержат подробную информацию о потребностях в ресурсах, указанных в основных оценках, на основе мандата, приоритетов и операций каждой федеральной организации. Эта информация сгруппирована по основным обязанностям и ожидаемым результатам для отделов.
Планы департаментов устанавливают точку отсчета, которую учреждения будут использовать для отслеживания своей деятельности по сравнению с целями в течение года. Прогресс отражается в отчете о результатах деятельности департамента по окончании финансового года.
Оценочные данные и информация о программе департаментского плана также доступны через GC InfoBase, онлайн-инструмент, который представляет результаты деятельности и показатели из годовых отчетов.
Связанные ссылки
История продолжается
Оставайтесь на связи
Twitter: @TBS_Canada
Facebook: www.facebook.com/YourGovernmentatWork/
LinkedIn: https://www.linkedin.com/company/ tbs-sct /
ИСТОЧНИК Казначейство Секретариата Канады
12 февраля 2021 г. | WES Western Midstream Partners LP | Дэвид Дж. Шульте Директор | Опция | 7 182 | 16 долларов США.52 | $ 118 647 12 февраля 2021 г. | 11 682 | ↗ |
9 июля 2020 | КОРР CorEnergy Infrastructure Trust Inc | Дэвид Дж. Шульте Президент, генеральный директор и председатель | Купить | 2 000 | $ 7,52 | $ 15 040 9 июл 2020 | 27 000 | ↗ |
17 марта 2020 | КОРР CorEnergy Infrastructure Trust Inc | Дэвид Дж. Шульте Президент, генеральный директор и председатель | Купить | 400 | 20 долларов.00 | 8 000 долл. США 17 марта 2020 г. | 25 000 | ↗ |
3 января 2019 | КОРР CorEnergy Infrastructure Trust Inc | Дэвид Дж. Шульте Президент, генеральный директор и председатель | Купить | 750 | $ 33.64 | $ 25 230 3 янв 2019 | 23 809 | ↗ |
13 ноя 2018 | КОРР CorEnergy Infrastructure Trust Inc | Дэвид Дж. Шульте Президент, генеральный директор и председатель | Купить | 1 000 | $ 36.33 | $ 36 330 13 ноя 2018 | 23 059 | ↗ |
9 марта 2018 | КОРР CorEnergy Infrastructure Trust Inc | Дэвид Дж. Шульте Президент, генеральный директор и председатель | Купить | 1 930 | $ 36.91 | $ 71 236 9 марта 2018 г. | 1,770 | ↗ |
9 января 2018 | КОРР CorEnergy Infrastructure Trust Inc | Дэвид Дж. Шульте Президент, генеральный директор и председатель | Купить | 690 | 37 долларов.27 | $ 25 716 9 янв 2018 | 21 699 | ↗ |
26 июня 2017 | КОРР CorEnergy Infrastructure Trust Inc | Дэвид Дж. Шульте Президент, генеральный директор и председатель | Купить | 1 000 | $ 32,89 | $ 32 890 26 июн 2017 | 21 009 | ↗ |
17 мая 2017 | КОРР CorEnergy Infrastructure Trust Inc | Дэвид Дж. Шульте Президент, генеральный директор и председатель | Купить | 200 | 34 руб.72 | $ 6 944 17 мая 2017 | 640 | ↗ |
12 мая 2017 | КОРР CorEnergy Infrastructure Trust Inc | Дэвид Дж. Шульте Президент, генеральный директор и председатель | Купить | 2,236 | $ 33.92 | $ 75 845 12 мая 2017 | 20 009 | ↗ |
9 марта 2017 | КОРР CorEnergy Infrastructure Trust Inc | Дэвид Дж. Шульте Президент, генеральный директор и председатель | Купить | 500 | 32 доллара.34 | $ 16 170 9 марта 2017 г. | 17 773 | ↗ |
26 мая 2016 | КОРР CorEnergy Infrastructure Trust Inc | Дэвид Дж. Шульте Президент, генеральный директор и председатель | Купить | 350 | $ 22.80 | $ 7 980 26 мая 2016 | 17 273 | ↗ |
15 декабря 2015 | КОРР CorEnergy Infrastructure Trust Inc | Дэвид Дж. Шульте Президент, генеральный директор и председатель | Купить | 17 730 | 14 долларов США.10 | $ 249 993 15 декабря 2015 г. | 23 346 | ↗ |
7 декабря 2015 | КОРР CorEnergy Infrastructure Trust Inc | Дэвид Дж. Шульте Президент, генеральный директор и председатель | Купить | 1 000 | $ 17,55 | $ 17 550 7 декабря 2015 | 9 828 | ↗ |
24 августа 2015 | КОРР CorEnergy Infrastructure Trust Inc | Дэвид Дж. Шульте Президент, генеральный директор и председатель | Купить | 11 000 | $ 4.91 | $ 54 010 24 августа 2015 | 63,556 | ↗ |
29 июня 2015 | КОРР CorEnergy Infrastructure Trust Inc | Дэвид Дж. Шульте Президент, генеральный директор и председатель | Купить | 10 000 | 6,00 $ | 60 000 долл. США 29 июн 2015 | 38 058 | ↗ |
16 декабря 2014 | КОРР CorEnergy Infrastructure Trust Inc | Дэвид Дж. Шульте Президент, генеральный директор и председатель | Купить | 5 000 | 6 долларов США.00 | 30 000 долл. США 16 декабря 2014 г. | 34 241 | ↗ |
3 декабря 2014 | КОРР CorEnergy Infrastructure Trust Inc | Дэвид Дж. Шульте Президент, генеральный директор и председатель | Купить | 1 000 | $ 6.55 | $ 6 550 3 декабря 2014 г. | 29 241 | ↗ |
25 ноя 2014 | КОРР CorEnergy Infrastructure Trust Inc | Дэвид Дж. Шульте Президент, генеральный директор и председатель | Купить | 14 400 | 6 долларов США.93 | $ 99 792 25 ноя 2014 | 8,640 | ↗ |
27 января 2014 | КОРР CorEnergy Infrastructure Trust Inc | Дэвид Дж. Шульте Президент, генеральный директор и председатель | Купить | 2,750 | $ 6.53 | $ 17 958 27 янв 2014 | 23,368 | ↗ |
24 июня 2013 | КОРР CorEnergy Infrastructure Trust Inc | Дэвид Дж. Шульте Президент, генеральный директор и председатель | Купить | 5 000 | $ 7.00 | 35 000 долл. США 24 июн 2013 | 20 618 | ↗ |
6 марта 2013 г. | КОРР CorEnergy Infrastructure Trust Inc | Дэвид Дж. Шульте Президент, генеральный директор и председатель | Купить | 2 000 | 6,90 долл. США | $ 13 800 6 марта 2013 г. | 2,200 | ↗ |
21 февраля 2014 | ТТП Tortoise Pipeline & Energy Fund Inc | Дэвид Дж. Шульте Старший вице-президент | Купить | 700 | 29 долларов.08 | $ 20 356 21 февраля 2014 г. | 700 | ↗ |
27 октября 2011 | ТТП Tortoise Pipeline & Energy Fund Inc | Дэвид Дж. Шульте Старший вице-президент | Купить | 500 | 25,00 $ | $ 12 500 27 октября 2011 г. | 500 | ↗ |
31 июля 2012 г. | ПНР Tortoise Energy Independence Fund Inc | Дэвид Дж. Шульте Старший вице-президент | Купить | 1 000 | 25 долларов США.00 | 25 000 долл. США 31 июл 2012 | 1 000 | ↗ |
14 декабря 2009 | TYG Корпорация Tortoise Energy Infrastructure Corp | Дэвид Дж. Шульте Президент и генеральный директор | Купить | 500 | 10,00 $ | 5000 долларов США 14 декабря 2009 г. | 500 | ↗ |
13 ноября 2008 | TYG Корпорация Tortoise Energy Infrastructure Corp | Дэвид Дж. Шульте Президент и генеральный директор | Купить | 1 000 | 18 долларов.34 | $ 18 340 13 ноя 2008 | 4,766 | ↗ |
5 января 2006 г. | TYG Корпорация Tortoise Energy Infrastructure Corp | Дэвид Дж. Шульте Президент и генеральный директор | Купить | 300 | $ 29,71 | $ 8 913 5 января 2006 г. | 4 442 | ↗ |
6 октября 2005 г. | TYG Корпорация Tortoise Energy Infrastructure Corp | Дэвид Дж. Шульте Президент и генеральный директор | Купить | 150 | 29 долларов.57 | $ 4 436 6 октября 2005 г. | 4 636 | ↗ |
22 декабря 2004 | TYG Корпорация Tortoise Energy Infrastructure Corp | Дэвид Дж. Шульте Президент и генеральный директор | Купить | 1,300 | $ 27,35 | $ 35 555 22 декабря 2004 г. | 2,600 | ↗ |
16 августа 2004 | TYG Корпорация Tortoise Energy Infrastructure Corp | Дэвид Дж. Шульте Президент и генеральный директор | Купить | 600 | 24 доллара.77 | $ 14 862 16 августа 2004 г. | 3 422 | ↗ |
5 августа 2004 г. | TYG Корпорация Tortoise Energy Infrastructure Corp | Дэвид Дж. Шульте Президент и генеральный директор | Купить | 1 000 | $ 23,99 | $ 23 990 5 августа 2004 г. | 2300 | ↗ |
1 марта 2004 г. | TYG Корпорация Tortoise Energy Infrastructure Corp | Дэвид Дж. Шульте Президент и генеральный директор | Купить | 1 000 | $ 26.00 | 26 000 долл. США 1 марта 2004 г. | 4,122 | ↗ |
24 февраля 2004 г. | TYG Корпорация Tortoise Energy Infrastructure Corp | Дэвид Дж. Шульте Президент и генеральный директор | Купить | 400 | 25,00 $ | 10 000 долл. США 24 февраля 2004 г. | 3,122 | ↗ |
19 ноя 2008 | FGB Первый трастовый фонд специализированных финансов и финансовых возможностей | Дэвид Дж. Шульте | Купить | 3 000 | $ 3.06 | $ 9 180 19 ноя 2008 | 5 265 | ↗ |
22 августа 2008 | FGB Первый трастовый фонд специализированных финансов и финансовых возможностей | Дэвид Дж. Шульте | Купить | 2 000 | 8,90 долл. США | $ 17 800 22 августа 2008 г. | 2,265 | ↗ |
Возраст зоны ближайшего развития для ретроспективной оценки времени и ожидания временного события
% PDF-1.4
%
1 0 объект
> / Метаданные 5 0 R / OutputIntents [>] / Pages 3 0 R / StructTreeRoot 4 0 R / Тип / Каталог >>
эндобдж
5 0 obj
> поток
Microsoft® Word 2010application / pdf
Microsoft® Word 20102020-11-17T10: 02: 56 + 03: 002021-07-29T03: 39: 22-07: 002021-07-29T03: 39: 22-07: 00uuid: 8E2EFCF3-5DBD-4BE3-ABB7-D45F175D4ACDuuid : 8c3cd71d-1dd2-11b2-0a00-8100000000001A
конечный поток
эндобдж
3 0 obj
>
эндобдж
4 0 obj
>
эндобдж
78 0 объект
>
эндобдж
79 0 объект
>
эндобдж
81 0 объект
[92 0 R 93 0 R 103 0 R 104 0 R 104 0 R 104 0 R 104 0 R 104 0 R 104 0 R 105 0 R 203 0 R 204 0 R 205 0 R 206 0 R 207 0 R 208 0 R 209 0 R 210 0 R 211 0 R 212 0 R 213 0 R 214 0 R 108 0 R 215 0 R 216 0 R 217 0 R 218 0 R 219 0 R 220 0 R 221 0 R 222 0 R 223 0 R 224 0 R 225 0 R 226 0 R 227 0 R 228 0 R 229 0 R 230 0 R 231 0 R 232 0 R 233 0 R 234 0 R 235 0 R 236 0 R 237 0 R 238 0 R 239 0 R 240 0 R 241 0 R 242 0 R 243 0 R 244 0 R 245 0 R 246 0 R 247 0 R 248 0 R 249 0 R 250 0 R 251 0 R 252 0 R 253 0 R 254 0 R 255 0 R 256 0 R 257 0 R 258 0 R 259 0 R 111 0 R 112 0 R 260 0 R 261 0 R 262 0 R 263 0 R 264 0 R 265 0 R 266 0 R 267 0 R 268 0 R 269 0 R 270 0 R 271 0 R 272 0 R 273 0 R 274 0 R 275 0 R 276 0 R 277 0 R 278 0 R 279 0 R 280 0 R 281 0 R 282 0 R 283 0 R 284 0 R 285 0 R 286 0 R 287 0 R 288 0 R 289 0 290 0 R 291 0 R 292 0 R 293 0 R 294 0 R 295 0 R 296 0 R 297 0 R 298 0 R 114 0 R 114 0 R 114 0 R 114 0 R 114 0 R 114 0 R 114 0 R]
эндобдж
82 0 объект
[94 0 R 115 0 R 115 0 R 115 0 R 115 0 R 115 0 R 115 0 R 115 0 R 115 0 R 115 0 R 115 0 R 115 0 R 115 0 R 115 0 R 115 0 R 115 0 R 115 0 R 115 0 R 115 0 R 115 0 R 115 0 R 299 0 R 300 0 R 301 0 R 302 0 R 303 0 R 304 0 R 305 0 R 306 0 R 307 0 R 308 0 R 309 0 R 310 0 R 311 0 R 312 0 R 313 0 R 314 0 R 315 0 R 316 0 R 317 0 R 318 0 R 319 0 R 320 0 R 321 0 R 322 0 R 323 0 R 324 0 R 325 0 R 326 0 R 327 0 118 0 R 119 0 R 120 0 R 121 0 R 122 0 R 122 0 R 122 0 R 122 0 R 122 0 R 122 0 R 122 0 R 122 0 R 122 0 R 122 0 R 122 0 R 123 0 R 124 0 125 0 руб. 126 0 руб. 127 0 руб. 128 0 руб.]
эндобдж
83 0 объект
[95 0 R 129 0 R 130 0 R 131 0 R 132 0 R 133 0 R 134 0 R 135 0 R 136 0 R 137 0 R]
эндобдж
84 0 объект
[96 0 R 328 0 R 329 0 R 330 0 R 140 0 R 140 0 R 141 0 R 142 0 R 143 0 R 144 0 R 145 0 R 146 0 R 147 0 R 148 0 R 149 0 R 150 0 R 151 0 R 152 0 R]
эндобдж
85 0 объект
[97 0 R 331 0 R 331 0 R 332 0 R 333 0 R 333 0 R 333 0 R 334 0 R 334 0 R 335 0 R 335 0 R 336 0 R 336 0 R 337 0 R 337 0 R 338 0 R 339 0 R 339 0 R 340 0 R 340 0 R 341 0 R 341 0 R 342 0 R 343 0 R 343 0 R 344 0 R 344 0 R 345 0 R 345 0 R 346 0 R 346 0 R 347 0 R 347 0 R 348 0 R 349 0 R 349 0 R 350 0 R 350 0 R 351 0 R 351 0 R 352 0 R 352 0 R 353 0 R 353 0 R 354 0 R 354 0 R 355 0 R 355 0 R 356 0 R 356 0 357 руб. 0 357 руб. 0 358 руб. 0 359 руб. 0 руб. 360 0 руб. 360 0 руб. 361 0 руб. 361 0 руб. 0 R 366 0 R 367 0 R 367 0 R 368 0 R 368 0 R 369 0 R 369 0 R 370 0 R 371 0 R 372 0 R 373 0 R 374 0 R 374 0 R 375 0 R 376 0 R 376 0 R 377 0 R 377 0 R 378 0 R 379 0 R 380 0 R 381 0 R 381 0 R 382 0 R 383 0 R 383 0 R 384 0 R 384 0 R 385 0 R 386 0 R 387 0 R 388 0 R 388 0 389 0 р 390 0 р 390 0 р 391 0 р 391 0 р 392 0 р 392 0 р 393 0 р 393 0 р 394 0 р 395 0 р 396 0 р 397 0 р 398 0 р 398 0 р 399 0 р 400 0 R 400 0 R 401 0 R 401 0 R 402 0 R 403 0 R 404 0 R 405 0 R 405 0 R 406 0 R 407 0 R 407 0 R 408 0 R 408 0 R 409 0 R 409 0 R 410 0 R 410 0 R 411 0 R 411 0 R 412 0 R 412 0 R 413 0 R 414 0 R 414 0 R 415 0 R 415 0 R 416 0 R 416 0 R 417 0 R 417 0 R 418 0 R 418 0 R 419 0 R 419 0 R 420 0 R 420 0 R 421 0 R 421 0 R 422 0 R 422 0 R 423 0 R 424 0 R 424 0 R 425 0 R 425 0 R 426 0 R 426 0 R 427 0 R 427 0 R 428 0 R 428 0 R 429 0 R 429 0 R 430 0 R 431 0 R 431 0 R 432 0 R 432 0 R 433 0 R 433 0 R 434 0 R 434 0 R 435 0 R 435 0 R 436 0 R 436 0 R 437 0 R 437 0 R 438 0 R 438 0 R 439 0 R 439 0 R 440 0 R 154 0 R 155 0 Прав 156 0 Прав 157 0 Прав 158 0 Прав 158 0 Прав 158 0 Прав 158 0 Прав 158 0 Прав 158 0 Прав 158 0 Правый 158 0 Правый 158 0 Правый 158 0 Правый 158 0 Правый 158 0 Правый 158 0 Правый 158 0 Правый 158 0 R 158 0 R 158 0 R 158 0 R 159 0 R 160 0 R 161 0 R 162 0 R]
эндобдж
86 0 объект
[98 0 R 441 0 R 442 0 R 443 0 R 164 0 R 164 0 R 165 0 R 165 0 R 444 0 R 167 0 R 168 0 R 168 0 R 168 0 R 168 0 R 168 0 R 168 0 R 168 0 R 168 0 R 168 0 R 168 0 R 168 0 R 168 0 R 168 0 R 168 0 R 168 0 R 168 0 R 169 0 R 170 0 R 445 0 R 446 0 R 446 0 R 447 0 R 447 0 R 448 0 R 449 0 R 449 0 R 450 0 R 450 0 R 451 0 R 451 0 R 452 0 R 452 0 R 453 0 R 453 0 R 454 0 R 454 0 R 455 0 R 455 0 R 456 0 R 457 0 457 0 R 458 0 R 458 0 R 459 0 R 459 0 R 460 0 R 460 0 R 461 0 R 461 0 R 462 0 R 462 0 R 463 0 R 463 0 R 464 0 R 465 0 R 465 0 R 466 0 R 466 0 R 467 0 R 467 0 R 468 0 R 468 0 R 469 0 R 469 0 R 470 0 R 470 0 R 471 0 R 472 0 R 472 0 R 473 0 R 473 0 R 474 0 R 474 0 R 475 0 R 475 0 R 476 0 R 476 0 R 477 0 R 477 0 R 478 0 R 478 0 R 479 0 R 480 0 R 480 0 R 481 0 R 481 0 R 482 0 R 482 0 R 483 0 R 483 0 484 0 R 484 0 R 485 0 R 485 0 R 486 0 R 487 0 R 487 0 R 488 0 R 488 0 R 489 0 R 489 0 R 490 0 R 490 0 R 491 0 R 491 0 R 492 0 R 492 0 R 493 0 R 494 0 R 494 0 R 495 0 R 495 0 R 496 0 R 496 0 R 497 0 R 497 0 R 498 0 R 498 0 R 499 0 R 499 0 R 500 0 R 500 0 R 501 0 R 502 0 R 502 0 R 503 0 R 503 0 R 504 0 R 504 0 R 505 0 R 505 0 R 506 0 R 506 0 R 507 0 R 507 0 R 508 0 R 509 0 R 509 0 R 510 0 R 510 0 R 511 0 R 511 0 R 512 0 R 512 0 R 513 0 R 513 0 R 514 0 R 514 0 R 515 0 R 516 0 R 516 0 R 517 0 R 517 0 R 518 0 R 518 0 R 519 0 R 519 0 R 520 0 R 520 0 R 521 0 R 521 0 R 522 0 R 522 0 R 523 0 R 524 0 R 524 0 R 525 0 R 525 0 R 526 0 R 526 0 R 527 0 R 527 0 R 528 0 R 528 0 R 529 0 R 529 0 R 530 0 R]
эндобдж
87 0 объект
[99 0 R 531 0 R 531 0 R 532 0 R 532 0 R 533 0 R 533 0 R 534 0 R 534 0 R 535 0 R 535 0 R 536 0 R 536 0 R 537 0 R 537 0 R 538 0 R 173 0 R 173 0 R 174 0 R 174 0 R 174 0 R 174 0 R 174 0 R 174 0 R 174 0 R 174 0 R 174 0 R 174 0 R 174 0 R 174 0 R 174 0 R 174 0 R 174 0 R 174 0 R 174 0 R 174 0 R 174 0 R 174 0 R 174 0 R 174 0 R 174 0 R 174 0 R 174 0 R 175 0 R 175 0 R 539 0 R 540 0 R 541 0 R 542 0 R 178 0 178 р 178 0 р 178 0 р 178 0 р 178 0 р 178 0 р 178 0 р 178 0 р 178 0 р 178 0 р 178 0 р 178 0 р 178 0 р 178 0 р 178 0 р 178 0 р 178 0 R 178 0 R 178 0 R 179 0 R 179 0 R 180 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 R 181 0 Р]
эндобдж
88 0 объект
[100 0 R 182 0 R 182 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 183 0 R 184 0 184 0 R 185 0 R 185 0 R 185 0 R 185 0 R 185 0 R 185 0 R 185 0 R 185 0 R 185 0 R 185 0 R 185 0 R 185 0 R 185 0 R 185 0 R 185 0 R 185 0 R 185 0 R 185 0 R 185 0 R 185 0 R 185 0 R 185 0 R 185 0 R 185 0 R 186 0 R 186 0 R 187 0 R 187 0 R 187 0 R 187 0 R 187 0 R 187 0 R 187 0 R 187 0 R 187 0 R 187 0 R 187 0 R 187 0 R 187 0 R 187 0 R 187 0 R 187 0 R 187 0 R 187 0 R 187 0 R 187 0 R 187 0 R 187 0 R 187 0 187 0 R 187 0 R 187 0 R 187 0 R 187 0 R 187 0 R 187 0 R 188 0 R 188 0 R 188 0 R 188 0 R 188 0 R 188 0 R 188 0 R 188 0 R 188 0 R 188 0 R 188 0 R 188 0 R 188 0 R 188 0 R 188 0 R 188 0 R 188 0 R]
эндобдж
89 0 объект
[101 0 R 189 0 R 190 0 R 190 0 R 190 0 R 190 0 R 190 0 R 190 0 R 190 0 R 190 0 R 190 0 R 190 0 R 190 0 R 191 0 R 191 0 R 192 0 R 192 0 R 192 0 R 192 0 R 192 0 R 192 0 R 192 0 R 193 0 R 194 0 R 194 0 R 195 0 R 195 0 R 195 0 R 195 0 R 195 0 R 195 0 R 195 0 R 195 0 R 195 0 R 195 0 R 195 0 R 196 0 R 197 0 R 543 0 R 544 0 R 545 0 R 546 0 R 547 0 R 548 0 R 549 0 R 550 0 R 551 0 R 552 0 R 553 0 R 554 0 555 рандов 0 556 рандов 0 557 рандов 0 558 рандов 0 559 рандов 0 рандов]
эндобдж
90 0 объект
[102 0 R 560 0 R 561 0 R 562 0 R 563 0 R 564 0 R 565 0 R 566 0 R 567 0 R 568 0 R 569 0 R 200 0 R 570 0 R 571 0 R 572 0 R 573 0 R 574 0 575 р. 0 576 р. 0 577 р. 0 578 р. 0 202 р.]
эндобдж
91 0 объект
>
эндобдж
107 0 объект
>
эндобдж
6 0 obj
> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / StructParents 0 / Type / Page >>
эндобдж
854 0 объект
> поток
HWYs ~ ׯ # 0
Методология, используемая для оценки таблиц переписи на основе неполной информации Эрик Шульте Нордхольт Старший исследователь и руководитель проекта переписи.
Презентация на тему: «Методология, используемая для оценки таблиц переписи на основе неполной информации. Эрик Шульте Нордхольт, старший научный сотрудник и руководитель проекта переписи» — стенограмма презентации:
ins [data-ad-slot = «4502451947»] {display: none! important;}}
@media (max-width: 800px) {# place_14> ins: not ([data-ad-slot = «4502451947»]) {display: none! important;}}
@media (max-width: 800px) {# place_14 {width: 250px;}}
@media (max-width: 500 пикселей) {# place_14 {width: 120px;}}
]]>
1
Методология, используемая для оценки таблиц переписи на основе неполной информации Эрик Шульте Нордхольт Старший исследователь и руководитель проекта Статистического управления переписи Нидерландов Социально-экономическая и пространственная статистика [email protected] Презентация на заседании группы экспертов по переписям с использованием регистров в Женеве (22-23 мая 2012 г.)
2
2 Содержание История переписи населения Нидерландов Перепись населения Нидерландов 2011 г. Источники данных Объединение источников: микросвязь Объединение источников: микроинтеграция Таблицы переписи Сравнение с другими странами Сравнение с другими годами Предварительные результаты Выводы
3
3 История переписи населения Нидерландов ТРАДИЦИОННАЯ ПЕРЕПИСЬ Министерство внутренних дел: 1829, 1839, 1849, 1859, 1869, 1879 и 1889 гг. Статистическое управление Нидерландов: 1899, 1909, 1920, 1930, 1947, 1960 и 1971 гг. Нежелание (отсутствие ответа) и сокращение расходов больше нет Традиционные переписи АЛЬТЕРНАТИВА: ВИРТУАЛЬНАЯ ПЕРЕПИСЬ 1981 и 1991: Разработка регистров населения и обследований 90-е годы: больше регистров → 2001: интегрированный набор регистров и обследований, SSD
4
4 Голландская перепись 2011 года основана на базе данных социальной статистики (SSD), которая представляет собой набор интегрированных файлов микроданных с последовательными и подробными демографическими и социально-экономическими данными о людях, домохозяйствах, рабочих местах и льготах, не имеющая внутренней противоречивой информации. Европейской переписи Евростат: координатор стран ЕС, присоединяющихся стран и ЕАСТ в программе таблиц переписей раундов европейских переписей, каждые 10 лет Социальная статистика в Нидерландах развивается в направлении постоянной виртуальной переписи, чтобы иметь возможность производить: Больше перекрестных таблиц по разным домены Более продольная информация Более гибкие результаты, актуальные для политики
5
5 Источники данных Регистры: Регистр населения (PR) → нелегальные люди исключены, бездомных учтены по последнему известному адресу Файл вакансий, содержащий всех сотрудников Файл самозанятых, содержащий все самозанятые Фискальное управление Администрация социального обеспечения Пенсии и пособия по страхованию жизни Жилищные регистры Обследования : Исследование занятости и доходов (SEE) остановило данные обследования рабочей силы вокруг жилищных обследований в день переписи населения
6
6 Объединение источников: микросвязь Ключ привязки: регистр номера службы гражданина, уникальный опрос Пол, дата рождения, адрес (почтовый индекс и номер дома) Ключ привязки заменен на RIN-лицо Стратегия привязки Оптимизация количества совпадений Минимизация количества несоответствий и пропущенных совпадений
7
7 Объединение источников: микроинтеграция Сбор данных из нескольких источников более полная и связная информация по аспектам жизни человека Сравнение источников — охват — противоречивая информация (надежность источников) Правила интеграции — проверки — корректировки — вменения Оптимальное использование информации качество улучшается Пример: период работы vs.период выплаты пособий
8
8 Таблицы переписи (1) Предварительная работа перед составлением таблиц определений Программы переписи: не всегда четкие и недвусмысленные, например экономическая деятельность Приоритетные правила (характеристики) основной работы (самая высокая заработная плата) сотрудника или работы работодателя или (частично) безработной, посещающей работу в сфере образования или пенсионера, занятого семейными обязанностями или возрастных ограничений пенсионного возраста Табулирование переменных регистра: простой простой подсчет на основе данных регистра SSD
9
9 Таблицы переписи (2) Табулирование переменных обследования (и регистра) Массовое вменение? Плюсы: воспроизводимые результаты Минусы: опасность странностей в оценках (например,г. высокообразованный малыш) Традиционное взвешивание? Плюсы: простые воспроизводимые результаты (при одинаковых микроданных и весах) Минусы: отсутствие общей числовой согласованности между оценками обследования и регистров Требование общей числовой согласованности одна цифра для одной идеи явления Все таблицы, основанные на разных источниках (например, исследованиях), должны быть взаимно согласованными
10
10 Таблицы переписи (3) Этническая принадлежность: регистр Образование: обследование 1 и обследование 2 Статус занятости: обследование 2 Оценка: T1: образование x этническое происхождение и T2: образование x трудоустройство Опрос 1 Опрос 2 Зарегистрируйте этнический 1…k education Lo … Hi нанять 1 … m образование x этническое не- NL NL Общее образование Lo 202949 образование Hi 94251 Всего 2971100 трудоустройство x образование Работающие неработающие Всего образование Lo 322052 образование Hi 282048 Всего 6040100 Регистр Опрос 1 Опрос 2 7030 Итого NL Not- NL этнический
11
11 Таблицы переписи (4) Повторное взвешивание (RW): инструмент для достижения числовой согласованности (программное обеспечение VRD) Основные принципы RW: таблица оценок по наиболее надежному источнику (в основном источнику с большинством записей, например.г. регистр) оценивать таблицы путем калибровки на общих полях текущей таблицы и таблиц, которые уже были оценены (вспомогательная информация), многократно используя регрессионную оценку: — начальные веса (например, веса обследования) откалиброваны настолько минимально, насколько это возможно — более низкие дисперсии — нет чрезмерного увеличения (не -response) смещение (до тех пор, пока размер ячейки >> 0) каждая таблица имеет свой собственный набор весов
12
12 Таблицы переписи (5) Обследование 1 Обследование 2 Регистр этнических 1…k education Lo … Hi нанимают 1 … m RegisterSurvey 1 Survey 2 education x этнически не- NL NL Общее образование Lo education Hi Всего нанятых x образования занятых неработающих Всего образования Lo education Hi Всего 50 100 3119 3020 6139 этнических not- NL NL Итого 3070100 2030 1040 этнических — NL NL Всего 3070 50 2 1 3 Калибровка по этническому признаку, затем по образованию x этническому
13
13 Сравнение с другими странами Традиционная перепись (полная регистрация): большинство стран мира (включая Великобританию и США) Традиционная перепись (частичная перепись) и регистры: некоторые страны (например,г. Германия, Польша и Швейцария) Скользящая перепись: Франция Полностью или в значительной степени основанная на регистрах (виртуальная) перепись: четыре страны Северной Европы (Норвегия, Швеция, Финляндия и Дания), Нидерланды, Австрия и Словения
14
14 Сравнение с другими годами
15
15 Предварительный результат Род занятий (только на основе данных ОРС) Уровень образования (на основе журналов ОРС / экзаменов) Текущий статус деятельности: теперь на основе только регистров
16
16 Выводы (1) Голландская виртуальная перепись 2011 года: да, мы можем! Микроинтеграция остается важной. Будет применяться повторное взвешивание. Преимущества: Относительно дешево (небольшие затраты на одного жителя) Быстро (короткое время производства) Недостатки: зависит от держателей регистров (статистика не является их приоритетом), своевременность регистров, концепции и совокупность регистров могут отличаться от того, что необходимо (поддерживайте хорошие отношения с держателями реестров!) Публикация небольших групп населения иногда затруднена или даже невозможна из-за ограниченной информации
17
17 Выводы (2) Другие аспекты: меньше внимания к результатам виртуальной переписи, чем к традиционной. Трудно поддерживать знания и программное обеспечение в актуальном состоянии (перепись проводится каждые десять лет). Огромный международный интерес к виртуальным переписям. интересные переписные работы в ближайшие годы!
18
18 Время для вопросов и обсуждения
Размер почек в сонографических картах роста почек в детстве для длины и объема почек
Dinkel E, Dittrich M, Peters H, Orth S, Schulte-Wissermann H (1983) Сонография почек: диагностическое средство для дифференциации инфекций верхних и нижних мочевых путей у детей. Радиология 149 (P): 112 (Реферат)
Google Scholar
Диксон В.Дж., Браун М. (1981) BMDP, Биомедицинские компьютерные программы. Калифорнийский университет, Беркли
Google Scholar
Eklöf O, Ringertz H (1976) Размер почек у детей.Acta Radiol [Diagn] (Stockh) 17: 617
Google Scholar
Farrant P, Meire HB (1978) Ультразвуковое измерение почечного наклона; его важность при измерении длины почек. Br J Radiol 51: 628
CAS
PubMed
Google Scholar
Эрнандес Р.Дж., Познанский А.К., Кунс Л.Р., Маккормик Т.Л. (1979) Факторы, влияющие на измерение длины почек. Радиология 130: 653
CAS
PubMed
Google Scholar
Holloway H, Jones TB, Robinson AE, Harpen MD, Wiseman HJ (1983) Сонографическое определение объемов почек у здоровых новорожденных. Педиатр Радиол 13: 212
Статья
CAS
PubMed
Google Scholar
Кларе Б., Гайзельхардт Б., Веш Х, Шерер К., Иммих Х, Виллих Э. (1980) Радиологический размер почки в детстве. Педиатр Радиол 9: 153
Статья
CAS
PubMed
Google Scholar
Леопольд Г.Р. (1970) Размер почечного трансплантата, измеренный с помощью отраженного ультразвука. Радиология 95: 687
CAS
PubMed
Google Scholar
Московиц П.С., Кэрролл Б.А., Маккой Дж. М. (1980) Ультразвуковой волюметр почек у детей. Радиология 134: 61
CAS
PubMed
Google Scholar
Поповцер М., Холмс Дж. Х. (1970) Ультразвуковые исследования пересаженной почки.Материалы пятнадцатого ежегодного собрания AIUM. Кливленд, Огайо (Реферат)
Расмуссен С.Н., Хаазе Л., Кьельдсен Х., Ханке С. (1978) Определение объема почек с помощью ультразвукового сканирования. J Clin Ultrasound; 6: 160
CAS
PubMed
Google Scholar
Stolpe Y, King LR, White H (1967) Нормальный диапазон размеров почек у детей. Инвест Урол; 4: 600
CAS
PubMed
Google Scholar
Weitzel D (1978) Nierenvolumenbestimmungen im Kindesalter. В: Kratochwil A, Reinold E (eds) Ultraschalldiagnostik. Тиме, Штутгарт 183
Google Scholar
Weitzel D, Tröger J, Alzen G, Hub E (1978) Vergleiche zwischen sonographischen, radiologischen und anatomischen Nierenmessungen. В: Kratochwil A, Reinold E (eds) Ultraschalldiagnostik. Thieme, Штутгарт 189
Google Scholar
Weißberg A, Beatty GH (1960) Таблицы допусков — предельные коэффициенты для нормальных распределений. Технометрика 2: 483
Google Scholar
Частота потенциальных лекарственных взаимодействий в меняющейся области терапии ВГС | Открытый форум по инфекционным болезням
13″ data-legacy-id=»s1″> МЕТОДЫ16″ data-legacy-id=»s3″> Оценка исходных характеристик и регулярного приема пациентами амбулаторных лекарств Лабораторное тестирование на альбумин, билирубин и быстрое / международное нормализованное отношение (МНО) было выполнено в соответствии со стандартными процедурами в Ганноверской медицинской школе. Установку генотипа HCV проводили с помощью INNO-LiPA от Innogenetics в соответствии с инструкциями производителя. Цирроз печени у пациентов рассчитывали с помощью транзиторной эластографии. Применяемое пороговое значение для цирроза было> 13 кПа [32].В случае неудачной транзиторной эластографии для определения стадии цирроза печени использовались дополнительные клинические и лабораторные параметры (например, альбумин, билирубин, быстрое, МНО, ультразвуковое подтверждение асцита и стадия энцефалопатии).
Перед лечением всех пациентов, включенных в этот ретроспективный анализ, обычно спрашивали о приеме всех обычных амбулаторных лекарств. Были задокументированы все виды лекарств, включая безрецептурные и другие лекарства, отпускаемые без рецепта, лекарственные травы и пищевые добавки.В связи с тем, что лекарственные травы и пищевые добавки чаще содержат несколько (активных) ингредиентов, они учитывались только как 1 лекарство. В случае других комбинированных препаратов, например ситаглиптин / метформин, каждый активный ингредиент подсчитывали отдельно. В некоторых случаях обычное амбулаторное лечение было изменено до лечения из-за риска DDI с выбранной терапией DAA. По этому поводу мы включили в анализ немодифицированный амбулаторный препарат.
22″ data-legacy-id=»s5″> Анализ лекарственного взаимодействия Релевантность DDI была проанализирована в 2 различных сценариях:
Потенциальные DDI оценивались между всеми обычными амбулаторными препаратами, используемыми в общей когорте, и каждым отдельным противовирусным препаратом, доступным для лечения инфекции HCV в последнее десятилетие.Введение комбинации фиксированных доз было проанализировано как отдельное лекарство. Оценивались следующие ПППД: боцепревир (BOC), телапревир (TVR), даклатасвир (DAC), симепревир (SIM), софосбувир (SOF), омбитасвир + паритапревир + ритонавир ± дасабувир (OBV / PTV / rip ± DSV). LDV) + софосбувир (SOF), глекапревир (GLE) + пибрентасвир (PIB), эльбасвир (ELB) + гразопревир (GRZ), велпатасвир (VEL) + софосбувир (SOF) ± воксилапревир (VOX). ПППД, уже снятые с рынка (BOC, TVR, DAC и SIM), были проанализированы только для сравнения частот потенциальных DDI с более современными схемами.Кроме того, DDI были проанализированы на пегилированный интерферон α (PEG-IFN α) и рибавирин (RBV).
DDI оценивались между фактическим регулярным амбулаторным лечением и фактически используемым режимом противовирусной терапии у соответствующего пациента. Если было выявлено> 1 взаимодействие на пациента, была выбрана более серьезная категория взаимодействия.
30″ data-legacy-id=»s7″> Этика Этот ретроспективный анализ был проведен в соответствии с принципами надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларацией и одобрен местным комитетом по этике Медицинской школы Ганновера (Nr.8132_BO_K_2018). Все пациенты дали письменное информированное согласие.
33″ data-legacy-id=»s9″> Изменение эпидемиологии популяции, подвергшейся лечению ВГС с 2014 г. Всего в анализ были включены 668 пациентов; 45,1% были женщинами, а 45,1% страдали циррозом печени. Среднее количество лекарств в обычном амбулаторном лечении (диапазон) составляло 3 (0–19). Средний возраст (диапазон) составлял 55,5 (18–85) лет. Кроме того, 44 пациента (6,6%) были старше 75 лет. Средний возраст пациентов со временем колебался, при этом средний возраст пациентов был ниже в последний период (средний возраст в годах: A: 55.3, В: 58,2, С: 52,9; A – B P = 0,011, B – C P <0,001 и A – C P = 0,033). Однако доля пациентов в возрасте ≥75 лет увеличилась с первого по третий период наблюдения (A: 3,1%, B: 9,8%, C: 5,6%; A – B P = 0,010, B – C P = 0,079 и A – C P = 0,235). Следует отметить, что частота цирроза печени среди пациентов, получающих противовирусное лечение, значительно снизилась с годами (A: 80,2%, B: 44,1%, C: 23,2%; A – B P <.001, B – C P <0,001 и A – C P <0,001). Напротив, у пациентов с трансплантацией почки, получавших сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус, увеличивалось со временем (A: 0,0%, B: 2,3%, C: 4,0%; A – C P = 0,008) (Таблица 1). Хотя не было заметных изменений в среднем количестве лекарств за разные периоды времени (A: 3, B: 3, C: 2), мы зафиксировали численное постоянное увеличение доли пациентов, принимающих ≥8 препаратов в качестве амбулаторных препаратов. (О: 11.1%, В: 15,2%, С: 17,2%; A – B P = 0,231, B – C P = 0,549 и A – C P = 0,089) (таблица 1, рисунок 1). В этой конкретной подгруппе пациентов 32,0% и 9,0% были старше 65 лет и 75 лет соответственно. Частота цирроза печени составила 52,0%.
Таблица 1. Исходные характеристики когорты
. Всего когорта
. янв. 2014 г. — ноя 2014 г.
. ноябрь 2014 г. — август 2016 г.
. авг. 2016 г. — июл 2018 г.
. Кол-во пациентов (%) 668 (100,0) 162 (24,3) 256 (38,3) 250 (37,4) Пол, Кол. (%) Внутренний 301 (45,1) 65 (40,1) 122 (47,7) 114 (45,6) Наружный 90,124 369)
97 (59,9) 134 (52,3) 136 (54,4) Возраст, средний (диапазон), лет 55,5 (18–85) [6,6% ≥75 лет] 55,3 (24–81) [3,1% ≥75 лет] 58,2 (24–85) [9,8% ≥75 лет] 52,9 (18–82) [5,6% ≥75 лет] Цирроз, № (%) 301 (45,1) 130 (80,2) 113 (44,1) 58 (23,2) Детский A 247 (82,1) 108 (83.1) 94 (83,2) 45 (77,6) Детский B 38 (12,6) 19 (14,6) 10 (8,8) 9 (15,5) Детский C 5 (1,7) 2 (1,5) 3 (2,7) 0 (0) Н / Д 11 (3,7) 1 (0,8) 6 (5,3) 4 (6,9) Генотип ВГС, No. (%) 1 477 (71.4) 101 (62,3) 217 (84,8) 159 (63,6) 2 29 (4,3) 13 (8,0) 2 (0,8) 14 (5,6) 3 123 (18,4) 42 (25,9) 23 (9,0) 58 (23,2) 4 22 (3,3) 4 (2,5) 7 (2,7 ) 11 (4,4) 5 7 (1,0) 1 (0.6) 2 (0,8) 4 (1,6) 6 1 (0,1) 0 (0) 0 (0) 1 (0,4) N / A 9 (1,3) 1 (0,6) 5 (2,0) 3 (1,2) Количество амбулаторных лекарств, среднее (диапазон) 3 (0–19) 3 (0 –18) 3 (0–16) 2 (0–19) Пациенты с трансплантацией почки, получающие сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус 16 (2.4) 0 (0) 6 (2,3) 10 (4,0)
. Всего когорта
. янв. 2014 г. — ноя 2014 г.
. ноябрь 2014 г. — август 2016 г.
. авг. 2016 г. — июл 2018 г.
. Количество пациентов (%) 668 (100,0) 162 (24,3) 256 (38,3) 250 (37.4) Пол, No. (%) Женский 301 (45,1) 65 (40,1) 122 (47,7) 114 (45,65) Мужской 367 (54,9) 97 (59,9) 134 (52,3) 136 (54,4) Возраст, средний (диапазон), лет 55,5 (18–85) [ 6,6% ≥75 лет] 55,3 (24–81) [3,1% ≥75 лет] 58.2 (24–85) [9,8% ≥75 лет] 52,9 (18–82) [5,6% ≥75 лет] Цирроз, № (%) 301 (45,1) 130 (80,2 ) 113 (44,1) 58 (23,2) Детский A 247 (82,1) 108 (83,1) 94 (83,2) 45 (77,6) Детский B Детский B 38 (12,6) 19 (14,6) 10 (8,8) 9 (15,5) Детский C 5 (1.7) 2 (1,5) 3 (2,7) 0 (0) НЕТ 11 (3,7) 1 (0,8) 6 (5,3) 4 (6,9) ) Генотип ВГС, No. (%) 1 477 (71,4) 101 (62,3) 217 (84,6) 217 (84,8) 2 29 (4,3) 13 (8.0) 2 (0,8) 14 (5,6) 3 123 (18,4) 42 (25,9) 23 (9,0) 58 (23,2) 4 4 22 (3,3) 4 (2,5) 7 (2,7) 11 (4,4) 5 7 (1,0) 1 (0,6) 2 (0,8) 4 (1,6 ) 6 1 (0,1) 0 (0) 0 (0) 1 (0.4) Н / Д 9 (1,3) 1 (0,6) 5 (2,0) 3 (1,2) Количество амбулаторных лекарств, среднее (диапазон) 3 ( 0–19) 3 (0–18) 3 (0–16) 2 (0–19) Пациенты с трансплантацией почки, получающие сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус 16 (2,4) 0 (0) 6 (2,3) 10 (4,0)
Таблица 1.
Исходные характеристики когорты
. Всего когорта
. янв. 2014 г. — ноя 2014 г.
. ноябрь 2014 г. — август 2016 г.
. авг. 2016 г. — июл 2018 г.
. Кол-во пациентов (%) 668 (100,0) 162 (24,3) 256 (38,3) 250 (37,4) Пол, Кол. (%) Женский 301 (45.1) 65 (40,1) 122 (47,7) 114 (45,6) Мужской 367 (54,9) 97 (59,9) 134 (52,3) 136 (54,4) Возраст, средний (диапазон), лет 55,5 (18–85) [6,6% ≥75 лет] 55,3 (24–81) [3,1% ≥75 лет] 58,2 (24–85) [ 9,8% ≥75 лет] 52,9 (18–82) [5,6% ≥75 лет] Цирроз, No. (%) 301 (45,1) 130 (80.2) 113 (44,1) 58 (23,2) Детский A 247 (82,1) 108 (83,1) 94 (83,2) 45 (77,6) Детский 38 (12,6) 19 (14,6) 10 (8,8) 9 (15,5) Детский C 5 (1,7) 2 (1,5) 3 (2,7) 0 (0) НЕТ 11 (3,7) 1 (0.8) 6 (5,3) 4 (6,9) Генотип ВГС, Кол-во (%) 1 477 (71124) 9012,3 ) 217 (84,8) 159 (63,6) 2 29 (4,3) 13 (8,0) 2 (0,8) 14 (5,6) 3 123 (18,4) 42 (25,9) 23 (9.0) 58 (23,2) 4 22 (3,3) 4 (2,5) 7 (2,7) 11 (4,4) 5 7 (1,0) 1 (0,6) 2 (0,8) 4 (1,6) 6 1 (0,1) 0 (0) 0 (0) 1 (0,4) N / A 9 (1,3) 1 (0,6) 5 (2,0) 3 (1,2) No.амбулаторные препараты, медиана (диапазон) 3 (0–19) 3 (0–18) 3 (0–16) 2 (0–19) Пациенты с трансплантацией почки, получающие сиролимус, эверолимус , циклоспорин или такролимус 16 (2,4) 0 (0) 6 (2,3) 10 (4,0)
. Всего когорта
. янв. 2014 г. — ноя 2014 г.
. ноябрь 2014 г. — август 2016 г.
. авг. 2016 г. — июл 2018 г.
. Кол-во пациентов (%) 668 (100,0) 162 (24,3) 256 (38,3) 250 (37,4) Пол, Кол. (%) Внутренний 301 (45,1) 65 (40,1) 122 (47,7) 114 (45,6) Наружный 90,124 369)
97 (59,9) 134 (52,3) 136 (54,4) Возраст, средний (диапазон), лет 55,5 (18–85) [6,6% ≥75 лет] 55,3 (24–81) [3,1% ≥75 лет] 58,2 (24–85) [9,8% ≥75 лет] 52,9 (18–82) [5,6% ≥75 лет] Цирроз, № (%) 301 (45,1) 130 (80,2) 113 (44,1) 58 (23,2) Детский A 247 (82,1) 108 (83.1) 94 (83,2) 45 (77,6) Детский B 38 (12,6) 19 (14,6) 10 (8,8) 9 (15,5) Детский C 5 (1,7) 2 (1,5) 3 (2,7) 0 (0) Н / Д 11 (3,7) 1 (0,8) 6 (5,3) 4 (6,9) Генотип ВГС, No. (%) 1 477 (71.4) 101 (62,3) 217 (84,8) 159 (63,6) 2 29 (4,3) 13 (8,0) 2 (0,8) 14 (5,6) 3 123 (18,4) 42 (25,9) 23 (9,0) 58 (23,2) 4 22 (3,3) 4 (2,5) 7 (2,7 ) 11 (4,4) 5 7 (1,0) 1 (0.6) 2 (0,8) 4 (1,6) 6 1 (0,1) 0 (0) 0 (0) 1 (0,4) N / A 9 (1,3) 1 (0,6) 5 (2,0) 3 (1,2) Количество амбулаторных лекарств, среднее (диапазон) 3 (0–19) 3 (0 –18) 3 (0–16) 2 (0–19) Пациенты с трансплантацией почки, получающие сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус 16 (2.4) 0 (0) 6 (2,3) 10 (4,0)
Рисунок 1.
A, Количество амбулаторных лекарств на исходном уровне. B. Пациенты, принимавшие ≥8 амбулаторных лекарств на исходном уровне.
Рисунок 1.
A, Количество амбулаторных лекарств на исходном уровне. B. Пациенты, принимавшие ≥8 амбулаторных лекарств на исходном уровне.
Способность различных противовирусных веществ вызывать межлекарственные взаимодействия
В общей сложности 353 различных вещества были обнаружены в регулярном амбулаторном лечении когорты (дополнительная таблица 1).У 28 пациентов (4,2%) некоторые лекарства не могли быть четко идентифицированы на основе описания, предоставленного пациентом. Наиболее часто применялись пантопразол (22,0%), левотироксин (14,4%) и спиронолактон (12,3%). В целом, наиболее часто используемые препараты не претерпели значительных изменений с течением времени (дополнительная таблица 2).
Все амбулаторные препараты были оценены с каждым отдельным противовирусным препаратом / схемой на предмет потенциальных DDI, которые могут возникнуть в случае совместного приема. Среди всех схем лечения комбинация OBV / PTV / r и BOC (отдельно) показала самый высокий потенциал для DDI (т. Е. Категории 2, 3 или 4) с анализируемым сопутствующим препаратом (37.1%), тогда как SOF (только) показал самый низкий (2,8%). При подробном изучении различных периодов времени стало очевидно, что в каждом периоде лечения можно было найти ПППД со значительным потенциалом DDI. Как и ожидалось, ИП первой волны BOC и TVR имели гораздо более высокий потенциал для DDI, затрагивая 37,1% и 36,3% амбулаторных лекарств, соответственно. В последующий период, начиная с одобрения SOF, потенциал DDI сильно отличался между отдельными лекарствами, которые были доступны.SOF, SIM и DAC показали потенциал для DDI при 2,8%, 25,2% и 12,5% амбулаторных лекарств, соответственно. Риск DDI увеличился в эпоху первых комбинаций фиксированных доз DAA. Режим без IFN OBV / PTV / r ± DSV показал противопоказания из-за DDI (категория 4) с 30 препаратами из амбулаторных препаратов пациентов (8,5%) и потенциально значимых DDI (категория 3) с 86 из 353 препаратов ( 24,4%) (рисунок 2; дополнительная таблица 3).
Рисунок 2.
Возможные лекарственные взаимодействия со всеми амбулаторными лекарствами из когорты. Аббревиатура: ПЭГ-ИФН, пегилированный интерферон.
Рисунок 2.
Возможные лекарственные взаимодействия со всеми амбулаторными лекарствами из когорты. Аббревиатура: ПЭГ-ИФН, пегилированный интерферон.
По сравнению с предыдущими периодами лечения, наиболее часто используемые в настоящее время схемы, GLE / PIB, ELB / GRZ, VEL / SOF ± VOX, не сильно различались по своему потенциалу для DDI. Частота потенциальных DDI при приеме амбулаторных лекарств варьировалась от 12.От 2% до 19,8%. Противопоказания из-за DDI (категория 4) проявлялись до 4,5% сопутствующих лекарств, до 10,5% сопутствующих лекарств имели потенциально значительный DDI (категория 3) с противовирусными препаратами, и до 5,1% демонстрировали потенциально слабый DDI. (категория 2). В целом, потенциал DDI был ниже по сравнению с большинством старых схем без IFN (рис. 2).
Среди всех 353 прошедших оценку обычных амбулаторных препаратов противоэпилептические препараты (карбамазепин [5 пациентов], эсликарбазепин [1 пациент] и окскарбазепин [1 пациент]), St.Зверобой (1 пациент) и рифампицин (1 пациент) были определены как препараты с наибольшим потенциалом развития DDI, которые противопоказаны для совместного применения с ≥10 из 14 различных противовирусных схем / веществ (дополнительная таблица 4). Основной причиной противопоказаний была сильная индукция CYP этими веществами, что ускоряло метаболизм противовирусных препаратов и снижало эффективность лечения при совместном назначении.
Реальная частота лекарственного взаимодействия при лечении противовирусными препаратами
На втором этапе нашего анализа при оценке DDI учитывались только фактически полученная терапия HCV и сопутствующие лекарства для каждого пациента: в целом частота DDI в периоде B (49.6%) был значительно выше по сравнению с периодами A (37,1%; P = 0,012) и C (38,8%; P = 0,014). Аналогичная картина была задокументирована, когда внимание было сосредоточено исключительно на потенциально значимых DDI (категория ≥3). Более того, частота противопоказаний из-за DDI (категория 4) оставалась постоянной на протяжении всех периодов с небольшим увеличением в период B (A: 3,7%, B: 4,7%, C: 3,6%; A – B P =. 629, B – C P = 0,540 и A – C P = 0,956) (рис. 3A – C).В большинстве этих случаев противопоказанные сопутствующие лекарства были отменены и / или заменены на менее взаимодействующие альтернативы. У некоторых пациентов лечение продолжалось под индивидуальным клиническим наблюдением (дополнительная таблица 5).
Рисунок 3.
Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения вируса гепатита С (ВГС) для каждого пациента на исходном уровне. A, январь 2014 г. — ноябрь 2014 г. B, ноябрь 2014 г. — август 2016 г. C, август 2016 г. — июль 2018 г.D, Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС для каждого пациента на исходном уровне в зависимости от наличия цирроза и возраста. E, Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС для пациентов, принимавших ≥8 лекарств в амбулаторных условиях на исходном уровне. Зеленый: взаимодействия не ожидается; желтый: потенциально слабое взаимодействие; оранжевый: потенциально значимое взаимодействие; красный: не координировать.
Рисунок 3.
Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения вируса гепатита С (ВГС) для каждого пациента на исходном уровне.A, январь 2014 г. — ноябрь 2014 г. B, ноябрь 2014 г. — август 2016 г. C, август 2016 г. — июль 2018 г. D, Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными препаратами и схемами лечения ВГС для каждого пациента на исходном уровне в зависимости от наличия цирроза и возраст. E, Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС для пациентов, принимавших ≥8 лекарств в амбулаторных условиях на исходном уровне. Зеленый: взаимодействия не ожидается; желтый: потенциально слабое взаимодействие; оранжевый: потенциально значимое взаимодействие; красный: не координировать.
Пациенты с циррозом печени и люди в возрасте ≥65 лет использовали значительно больше сопутствующих лекарств (среднее количество препаратов, отсутствие цирроза по сравнению с циррозом: 3,2 против 4,3, P <0,001; <65 лет против ≥65 лет: 3,4 против 5,0, P <0,001). Обе эти подгруппы показали повышенный риск DDI (цирроз: относительный риск [ОР], 1,37; 95% доверительный интервал [ДИ], 1,14–1,63; возраст ≥65 лет: ОР, 1,79; 95% ДИ, 1,52–2,11). . Среди пациентов с циррозом (n = 301) 42,5% имели потенциально значимые DDI (категория 3) при соответствующей терапии DAA, по сравнению с 28.9% пациентов без цирроза печени ( P <0,001). Частота противопоказанного амбулаторного лечения была одинаковой в обеих группах. Среди пациентов в возрасте 18–64 лет (n = 525) 29,0% подвергались риску потенциально значимых DDI (категория 3), тогда как это было у 56,6% и 59,1% ( P <0,001). пациенты в возрасте 65–74 и ≥75 лет соответственно. Частота противопоказанного сопутствующего лечения также была выше у лиц в возрасте ≥65 лет (рис. 3D). Другой особенно уязвимой группой для DDI были пациенты, получающие полипрагмазию.В целом, 9 из 10 пациентов (90,0%), принимавших ≥8 препаратов в амбулаторных условиях, показали как минимум 1 DDI (категория 2–4) (рис. 3E).
Наиболее подходящие лекарственные препараты и фармакокинетические механизмы, участвующие в DDI с применяемыми в настоящее время схемами DAA
Наиболее распространенные амбулаторные препараты, участвующие в значимых DDI (категория 3 или 4) с последними одобренными схемами DAA, VEL / SOF (n = 58), GLE / PIB (n = 46) и ELB / GRZ (n = 73) ), были ингибиторами протонной помпы (ИПП), метамизолом, статинами и карведилолом (дополнительная таблица 6).Более точную информацию о соответствующих DDI и их соответствующих механизмах можно найти в дополнительных данных (дополнительная таблица 7).
DDI между обычными амбулаторными лекарствами и конкретными противовирусными схемами не были единообразными, но зависели от возможных механизмов взаимодействия каждой антивирусной схемы и сопутствующего лечения. В целом, по сравнению со старыми схемами, взаимодействия с большинством современных ПППД реже вызывались путями CYP и P-gp (рис. 4).GLE / PIB (n = 46) DDI были распределены между DDI, которым способствовал белок, транспортирующий органический анион (OATP; 23,5%), изменение pH (15,7%), P-gp (27,5%) и пути CYP (27,5%). . Взаимодействия ELB / GRZ (n = 73) большую часть времени опосредовались ферментами CYP (49,0%) и белком устойчивости к раку груди (BCRP; 27,5%). В основном это было вызвано взаимодействием со статинами. Некоторые статины метаболизируются ферментами CYP, а также могут транспортироваться через OATP1B1 / 3 и / или BCRP. ELB / GRZ является слабым ингибитором CYP 3A in vivo и блокирует кишечный BCRP.Сопутствующее применение может привести к повышению уровня статинов в крови и увеличению риска побочных эффектов, таких как рабдомиолиз. В отличие от этого, взаимодействия VEL / SOF ± VOX (без VOX: n = 58; с VOX: n = 9) в> 50% случаев (VEL / SOF: 56,8%; VEL / SOF + VOX: 60,0%) , были из-за того, что PPI увеличивал pH желудочного сока, тем самым вызывая более низкие скорости абсорбции, в основном, VEL. DDI между обычными амбулаторными препаратами и VEL / SOF ± VOX через BCRP (6,8%; с VOX: 20,0%), P-gp (15,9%; с VOX: 0,0%) и ферментами CYP (20.5%; с VOX: 20,0%), но были представлены меньше в этой части когорты (рисунок 4; дополнительная таблица 8).
Рисунок 4.
Доля механизмов лекарственного взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС. Сокращения: BCRP, белок устойчивости к раку груди; CYP, фермент цитохрома P450; IMDH, инозин-5’-монофосфатдегидрогеназа; INR, международное нормализованное соотношение; ОАТФ, полипептид, переносящий органический анион; ПЭГ-ИФН, пегилированный интерферон; P-gp, P-гликопротеин; УГТ, UDP-глюкуронозилтрансфераза.
Рисунок 4.
Доля механизмов лекарственного взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС. Сокращения: BCRP, белок устойчивости к раку груди; CYP, фермент цитохрома P450; IMDH, инозин-5’-монофосфатдегидрогеназа; INR, международное нормализованное соотношение; ОАТФ, полипептид, переносящий органический анион; ПЭГ-ИФН, пегилированный интерферон; P-gp, P-гликопротеин; УГТ, UDP-глюкуронозилтрансфераза.
Обсуждение
В эпоху PEG-IFNα / RBV DDI не вызывали особого беспокойства.DDI в основном возникли как новая проблема с одобрением ПППД для лечения инфекции HCV [11]. Хотя эта работа впервые предоставляет обширные данные о DDI для самых последних схем DAA, она также позволяет провести подробное сравнение между каждым этапом эволюции терапии HCV за последние годы. Здесь мы показываем, что различные схемы ПППД, которые использовались за последнее десятилетие, сильно различаются по своему общему потенциалу вызывать DDI при амбулаторном лечении пациентов с ВГС. В настоящее время наиболее широко используемые ПППД демонстрируют умеренный профиль риска DDI, который значительно ниже по сравнению с ИП первого поколения, используемыми с 2011 года, или комбинациями с бустером ритонавиром, используемыми с 2014 года [10, 20].Однако наша работа также демонстрирует, что, несмотря на эти преимущества, общая частота DDI в реальном анализе оставалась более или менее стабильной в течение периодов лечения, при этом пострадали около 40% пациентов с HCV. Преимущества терапии ВГС сопровождались изменением эпидемиологии пациентов с ВГС, в основном из-за соответствия критериям лечения и расширения масштабов лечения [1, 14, 33]. Некоторые из этих изменений (например, более высокая частота полипрагмазии) по крайней мере частично противодействовали более низкому потенциальному риску DDI с новыми схемами DAA.Таким образом, мы приходим к выводу, что DDI остаются актуальными, их нельзя недооценивать и их следует учитывать при ведении пациентов с ВГС.
Наш анализ показывает, что характеристики пациентов с ВГС действительно изменились в течение различных периодов лечения. Частота лечения пациентов с циррозом печени значительно снизилась. Кроме того, средний возраст пациентов снизился, но, что важно, увеличилась доля пациентов в возрасте ≥75 лет и / или с полипрагмазией.Можно предположить, что это результат лечебной политики последних лет. Пациенты с запущенными стадиями заболевания печени сначала лечились в нашем и нескольких других центрах [7, 14, 34]. Многие из этих пациентов были инфицированы до того, как в начале 1990-х годов были введены тесты на анти-ВГС. Однако наиболее сложные случаи (например, серьезные противопоказания, декомпенсированный цирроз и почечная недостаточность) или случаи без запущенного заболевания, особенно в пожилом возрасте, часто откладывались [7, 14].В результате общая популяция ВГС, с которой мы сейчас сталкиваемся при лечении ВГС, становится моложе (снижается вероятность запущенного заболевания печени). Однако в то же время доля подгруппы пациентов с тяжелыми осложнениями (например, пожилой возраст, полипрагмазия) увеличивается, поскольку современные схемы ПППД значительно улучшили безопасность и эффективность в этой группе [21, 26, 35–37]. ]. Сосредоточив внимание, например, на иммуносупрессивных препаратах, мы зафиксировали значительный рост из-за новых вариантов лечения реципиентов почечного трансплантата (например, глекапревир / пибрентасвир и элбасвир / гразопревир).Доступные отличные варианты лечения вызвали интенсивные дискуссии об использовании ВГС-положительных донорских органов для ВГС-отрицательных реципиентов. Кажется вероятным, что лечение реципиентов трансплантата может оставаться особенно актуальным в ближайшем будущем [38]. Эти пациенты часто получают очень сложную полипрагмазию, когда иммунодепрессанты (например, сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус) сами являются потенциальными партнерами для соответствующих DDI [39].
Изменения в эпидемиологии популяции ВГС могут, кроме того, повлиять на частоту наиболее значимых механизмов DDI.Кроме того, существенную роль также играют индивидуальные химические и фармакокинетические характеристики каждого DAA. Действительно, в настоящей работе подчеркивается, что пути, участвующие в DDI в реальном мире, различны для каждой схемы. Статины чаще взаимодействуют с ELB / GRZ, а схемы, содержащие VEL, демонстрируют большую часть DDI через повышение pH в желудке. При рассмотрении более новых механизмов, в основном вызываемых ИПП, определенно требуется больше данных [40]. Из-за разнообразия доступных DAA оценка DDI стала более сложной.
Индивидуальное ведение пациентов, особенно у сложных пациентов, остается очень важным. Однако следует также отметить, что строгие противопоказания из-за DDI были довольно редки при использовании современных DAA, а оставшиеся значительные DDI казались вполне управляемыми путем изменения доз или вмешательств по мониторингу. Прежде всего, понимание DDI по-прежнему представляет собой наиболее важный шаг. Такие инструменты, как www.hep-druginteractions.org, предоставляют вовлеченным специалистам здравоохранения надежные ресурсы для выявления потенциальных DDI и борьбы с ними.
Настоящая работа имеет некоторые ограничения. Во-первых, это одноцентровый анализ из специализированного специализированного центра. Таким образом, вероятна более высокая частота пациентов с более поздними стадиями заболевания печени, о чем свидетельствует более высокая, чем в среднем, частота пациентов с циррозом. Однако следует отметить, что не пациенты с циррозом печени, а пациенты пожилого возраста показали сравнительно более высокий риск развития DDI, как показано в нашем анализе и как сообщалось ранее [21]. Во-вторых, с ограничениями для пожилых пациентов для клинических испытаний и низкой вероятностью трансплантации печени, мы не могли ожидать, что пожилые пациенты были чрезмерно представлены в нашем учреждении.То же самое касается пациентов, употребляющих наркотики внутривенно (ЛУИН). Что касается ЛУИН, мы бы скорее процитировали, что они были недостаточно представлены из-за того, что активные потребители наркотиков чаще проходят лечение в других центрах. В-третьих, нельзя исключить занижение сведений о сопутствующем лечении и несоблюдение рекомендаций по ведению DDI, поскольку сбор данных о лекарствах основывался на самоотчетах пациентов и рекомендательных письмах от врачей. Кроме того, врачи могли изменить сопутствующее лекарство в ожидании противовирусной терапии.Поэтому мы отслеживали изменения в сопутствующем лечении еще до начала противовирусной терапии, чтобы включить любые изменения, связанные с подозрением на DDI.
Потребуются дальнейшие исследования DDI в терапии ВГС, чтобы обеспечить безопасное расширение масштабов лечения ВГС, что необходимо для достижения целей Всемирной организации здравоохранения и, в конечном итоге, для достижения элиминации ВГС. В популяции ВГС в ближайшие годы обязательно произойдут дальнейшие изменения, которые повлияют на риск заражения DDI, а также на наиболее важные лекарственные препараты и задействованные механизмы.Неограниченное лечение групп высокого риска, таких как ЛУИН, потребует общих соображений и стратегий относительно того, как обращаться с наиболее значимыми потенциальными DDI в этой конкретной группе, поскольку адекватный мониторинг во время терапии не всегда может быть возможным.
Насколько нам известно, это первая работа, в которой оценивается риск DDI при различных схемах в различные периоды времени, а также первая работа, в которой рассматриваются самые последние схемы DAA, а также соответствующие механизмы DDI. Он показывает, что, несмотря на улучшенные новые противовирусные схемы, частота значительных реальных DDI в меняющейся эпидемиологии пациентов с ВГС не снизилась, а осталась стабильной.Поэтому тщательная оценка регулярных амбулаторных лекарств пациентов и индивидуальная оценка потенциальных DDI кажутся как никогда важными.
Дополнительные данные
Дополнительные материалы доступны на сайте Open Forum Infectious Diseases онлайн. Состоящие из данных, предоставленных авторами для удобства читателя, размещенные материалы не копируются и являются исключительной ответственностью авторов, поэтому вопросы или комментарии следует адресовать соответствующему автору.
Благодарности
Благодарим пациентов-участников.
Финансовая поддержка. Работа частично финансировалась DZIF (Немецкий центр исследования инфекций).
Возможный конфликт интересов. F.M. получил финансовую поддержку для www.hep-druginteractions.org от компаний AbbVie, Merck, Gilead и Janssen; гонорары за лекции или консультативные советы получали от компаний AbbVie, Merck, Gilead и Janssen.М.П.М. получил финансовую поддержку в качестве главного исследователя / исследования от Bristol Myers Squibb, Gilead, Merck (MSD) и AbbVie. Он также получил гранты от Bristol Myers Squibb, Gilead, Merck (MSD) и AbbVie. Он также получал личные гонорары за консультации, лекции и поддержку командировок от Bristol Myers Squibb, Gilead, Merck (MSD) и AbbVie. Д. получил финансовую поддержку для www.hep-druginteractions.org от компаний AbbVie, Merck, Gilead и Janssen; гонорары за лекции или консультативные советы получали от компаний AbbVie, Merck, Gilead и Janssen.M.C. получил личные сборы от AbbVie, личные сборы от Bristol-Myers Squibb, личные сборы от Gilead Sciences, личные сборы от Janssen-Cilag, гранты и личные сборы от Roche, личные сборы от Merck (MSD), личные сборы от Biogen, личные сборы от Falk Foundation, личные сборы от Boehringer Ingelheim, личные сборы от Siemens и личные сборы от Spring Bank. C.H.z.S. получил гранты на поездки от компаний Novartis и Gilead. Б.М. получал гонорары за докладчиков и / или консультантов от Abbott Molecular, Astellas, Intercept, Falk, AbbVie, Norgine, Bristol Myers Squibb, Fujirebio, Janssen-Cilag, Merck (MSD) и Roche.Он также получил исследовательскую поддержку от компаний Abbott Molecular и Roche. Все остальные авторы не сообщают о потенциальных конфликтах.
Доступность данных . Данные не являются общедоступными.
Вклад авторов. B.M., C.H.z.S. и B.S. разработал работу. Б.С. и M.W. собрали и проанализировали данные. Все авторы внесли существенный вклад в интерпретацию данных. B.M., C.H.z.S. и B.S. подготовил рукопись. Все авторы критически отредактировали рукопись.Все авторы одобрили публикацию рукописи и поэтому несут ответственность за все аспекты работы. Б.М. и C.H.z.S. руководил работой.
Список литературы
2.
McHutchison
JG
,
Everson
GT
,
Gordon
SC
и др.
PROVE1 Исследовательская группа
.
Телапревир с пегинтерфероном и рибавирином для лечения хронической инфекции HCV генотипа 1
.
N Engl J Med
2009
;
360
:
1827
—
38
.3.
Foster
GR
,
Hézode
C
,
Bronowicki
JP
, et al.
Телапревир отдельно или с пегинтерфероном и рибавирином снижает РНК ВГС у пациентов с хроническими инфекциями генотипа 2, но не инфекциями генотипа 3
.
Гастроэнтерология
2011
;
141
:
881
—
889.e1
.4.
Poordad
F
,
McCone
J
Jr,
Bacon
BR
и др.
СПРИНТ-2 Следователи
.
Боцепревир для нелеченой хронической инфекции HCV генотипа 1
.
N Engl J Med
2011
;
364
:
1195
—
206
. 5.
Бэкон
BR
,
Гордон
SC
,
Лавиц
E
и др.
Исследователи ВГС RESPOND-2
.
Боцепревир для лечения хронической инфекции HCV генотипа 1, ранее лечившейся
.
N Engl J Med
2011
;
364
:
1207
—
17
.6.
Hézode
C
,
Forestier
N
,
Dusheiko
G
, et al.
Группа исследования PROVE2
.
Телапревир и пегинтерферон с рибавирином или без него при хронической инфекции ВГС
.
N Engl J Med
2009
;
360
:
1839
—
50
.7.
Маасуми
B
,
Порт
K
,
Маркова
AA
и др.
Приемлемость и безопасность тройной терапии гепатита С: уроки, извлеченные из первого опыта в реальных условиях
.
PLoS One
2013
;
8
:
e55285
.8.
Hézode
C
,
Fontaine
H
,
Dorival
C
и др.
Исследовательская группа CUPIC
.
Тройная терапия для пациентов с ВГС-циррозом, прошедших лечение, в многоцентровой когорте Французской программы раннего доступа (ANRS CO20-CUPIC) — NCT01514890
.
J Hepatol
2013
;
59
:
434
—
41
.9.
Maasoumy
B
,
Порт
K
,
Deterding
K
и др.
Ограниченная эффективность и профиль безопасности тройной терапии на основе ингибиторов протеазы против хронического гепатита С в реальной когорте с высокой долей прогрессирующих заболеваний печени
.
Eur J Гастроэнтерол Hepatol
2014
;
26
:
836
—
45
.10.
Maasoumy
B
,
Порт
K
,
Calle Serrano
B
и др.
Клиническое значение лекарственного взаимодействия в эпоху противовирусных препаратов прямого действия против хронического гепатита С
.
Алимент Фармакол Тер
2013
;
38
:
1365
—
72
.11.
Kiser
JJ
,
Burton
JR
Jr,
Everson
GT
.
Лекарственные взаимодействия при противовирусной терапии хронического гепатита С
.
Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол
2013
;
10
:
596
—
606
.12.
Dechanont
S
,
Maphanta
S
,
Butthum
B
,
Kongkaew
C
.
Госпитализация / посещение больниц, связанных с лекарственными взаимодействиями: систематический обзор и метаанализ
.
Pharmacoepidemiol Drug Saf
2014
;
23
:
489
—
97
. 13.
Patel
N
,
Nasiri
M
,
Koroglu
A
и др.
Поперечное исследование, сравнивающее частоту лекарственных взаимодействий после добавления симепревира или софосбувира к лекарственным профилям пациентов с моноинфекцией гепатита С
.
Инфекция Dis Ther
2015
;
4
:
67
—
78
.14.
Höner Zu Siederdissen
C
,
Maasoumy
B
,
Deterding
K
, et al.
Приемлемость и безопасность первой безинтерфероновой терапии гепатита С в реальных условиях
.
Liver Int
2015
;
35
:
1845
—
1852
. 15.
Afdhal
N
,
Zeuzem
S
,
Kwo
P
и др.
Исследователи ИОН-1
.
Ледипасвир и софосбувир при нелеченой инфекции HCV генотипа 1
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1889
—
98
. 16.
Afdhal
N
,
Reddy
KR
,
Nelson
DR
и др.
Исследователи ИОН-2
.
Ледипасвир и софосбувир для лечения ранее пролеченной инфекции HCV генотипа 1
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1483
—
93
.17.
Kowdley
KV
,
Gordon
SC
,
Reddy
KR
и др.
Исследователи ИОН-3
.
Ледипасвир и софосбувир в течение 8 или 12 недель для лечения хронического гепатита С без цирроза печени
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1879
—
88
. 18.
Feld
JJ
,
Kowdley
KV
,
Coakley
E
и др.
Лечение ВГС ABT-450 / r-омбитасвиром и дасабувиром рибавирином
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1594
—
603
.19.
Poordad
F
,
Hezode
C
,
Trinh
R
и др.
ABT-450 / r-омбитасвир и дасабувир с рибавирином для лечения гепатита С с циррозом печени
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1973
—
82
.20.
Höner Zu Siederdissen
C
,
Maasoumy
B
,
Marra
F
, et al.
Лекарственные взаимодействия с новыми пероральными противовирусными агентами, не содержащими интерферон, в большой реальной когорте
.
Clin Infect Dis
2016
;
62
:
561
—
567
. 21.
Vermehren
J
,
Peiffer
KH
,
Welsch
C
и др.
Эффективность и безопасность противовирусного лечения прямого действия и клиническое значение лекарственного взаимодействия у пожилых пациентов с хронической вирусной инфекцией гепатита С
.
Алимент Фармакол Тер
2016
;
44
:
856
—
65
. 22.
Марра
F
,
Höner Zu Siederdissen
C
,
Khoo
S
и др.
Клиническое влияние фармакокинетических взаимодействий между ингибитором протеазы ВГС симепревиром и часто используемыми сопутствующими препаратами
.
Br J Clin Pharmacol
2018
;
84
:
961
—
71
. 23.
Kondili
LA
,
Gaeta
GB
,
Ieluzzi
D
и др.
Реальные данные о потенциальных лекарственных взаимодействиях у пациентов с хронической вирусной инфекцией гепатита С, получающих противовирусную терапию ПППД без интерферона, в когортном исследовании PITER
.
PLoS One
2017
;
12
:
e0172159
.24.
Gane
E
,
Lawitz
E
,
Pugatch
D
и др.
Глекапревир и пибрентасвир у пациентов с ВГС и тяжелой почечной недостаточностью
.
N Engl J Med
2017
;
377
:
1448
—
55
. 25.
Zeuzem
S
,
Foster
GR
,
Wang
S
и др.
Глекапревир-пибрентасвир в течение 8 или 12 недель при инфекции HCV генотипа 1 или 3
.
N Engl J Med
2018
;
378
:
354
—
69
. 26.
Roth
D
,
Nelson
DR
,
Bruchfeld
A
и др.
Гразопревир плюс эльбасвир у пациентов, ранее не получавших лечения, и пациентов, прошедших курс лечения с инфекцией вируса гепатита С генотипа 1 и хроническим заболеванием почек 4-5 стадии (исследование C-SURFER): комбинированное исследование фазы 3
.
Ланцет
2015
;
386
:
1537
—
45
.27.
Jacobson
IM
,
Lawitz
E
,
Kwo
PY
, et al.
Безопасность и эффективность элбасвира / гразопревира у пациентов с вирусной инфекцией гепатита С и компенсированным циррозом печени: комплексный анализ
.
Гастроэнтерология
2017
;
152
:
1372
—
1382.e2
.28.
Foster
GR
,
Afdhal
N
,
Roberts
SK
и др.
АСТРАЛ-2 Следователи; АСТРАЛ-3 Сыщики
.
Софосбувир и велпатасвир при инфекции генотипа 2 и 3 ВГС
.
N Engl J Med
2015
;
373
:
2608
—
17
. 29.
Feld
JJ
,
Jacobson
IM
,
Hézode
C
и др.
АСТРАЛ-1 Следователи
.
Софосбувир и велпатасвир при инфицировании генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС
.
N Engl J Med
2015
;
373
:
2599
—
607
.30.
Bourlière
M
,
Gordon
SC
,
Flamm
SL
и др.
POLARIS-1 и POLARIS-4 Исследователи
.
Софосбувир, велпатасвир и воксилапревир для лечения ранее пролеченной инфекции ВГС
.
N Engl J Med
2017
;
376
:
2134
—
46
. 31.
Европейская ассоциация изучения печени (EASL)
.
Рекомендации EASL по лечению гепатита С 2018
.
J Hepatol
2018
;
69
:
461
—
511
.32.
Friedrich-Rust
M
,
Ong
MF
,
Martens
S
и др.
Проведение транзиторной эластографии для определения стадии фиброза печени: метаанализ
.
Гастроэнтерология
2008
;
134
:
960
—
74
.33.
Wedemeyer
H
,
Dore
GJ
,
Ward
JW
.
Оценки бремени ВГС во всем мире — восполнение пробелов
.
J Viral Hepat
2015
;
22
(
Дополнение 1
):
1
—
5
. 34.
Kittner
JM
,
Weiss
NM
,
Wiltink
J
и др.
Отложить или угостить? Причины принятия решения о лечении пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1 в раннюю эру противовирусных препаратов прямого действия
.
Dig Liver Dis
2014
;
46
:
67
—
71
.35.
Charlton
M
,
Everson
GT
,
Flamm
SL
и др.
Сыщики СОЛАР-1
.
Ледипасвир и софосбувир плюс рибавирин для лечения инфекции ВГС у пациентов с запущенным заболеванием печени
.
Гастроэнтерология
2015
;
149
:
649
—
59
.36.
Manns
M
,
Samuel
D
,
Gane
EJ
, et al.
СОЛНЕЧНИК-2 Исследователи
.
Ледипасвир и софосбувир плюс рибавирин у пациентов с вирусной инфекцией гепатита С генотипа 1 или 4 и запущенной болезнью печени: многоцентровое открытое рандомизированное исследование фазы 2
.
Lancet Infect Dis
2016
;
16
:
685
—
97
.37.
Reau
N
,
Kwo
PY
,
Rhee
S
и др.
Лечение глекапревиром / пибрентасвиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени или почки и инфицированных вирусом гепатита С
.
Гепатология
2018
;
68
:
1298
—
307
,38.
Гонсалес
SA
,
Троттер
JF
.
Рост опиоидной эпидемии и гепатита С-положительных органов: новая эра в трансплантации печени
.
Гепатология
2018
;
67
:
1600
—
8
.39.
Ортиз
GA
,
Триведи
HD
,
Надер
C
.
Фармакокинетика и лекарственные взаимодействия лекарств, используемых для лечения вирусной инфекции гепатита С при хронической болезни почек и трансплантации почки
.
Hemodial Int
2018
;
22
(
Дополнение 1
):
22
—
35
.40.
Yu
G
,
Zheng
Y
,
Yu
Y
и др.
Лекарственные взаимодействия, опосредованные желудочной кислотой, с противовирусными препаратами прямого действия при инфекции вируса гепатита С: клиническая значимость и стратегии смягчения последствий
.
Drug Discov Today
2019
;
24
:
845
—
57
.
© Автор (ы) 2020. Опубликовано Oxford University Press от имени Общества инфекционных болезней Америки.
Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs (http: // creativecommons.org / licenses / by-nc-nd / 4.0 /), который разрешает некоммерческое воспроизведение и распространение работы на любом носителе, при условии, что оригинальная работа не была изменена или преобразована каким-либо образом, и что работа должным образом процитирована . По вопросам коммерческого повторного использования обращайтесь по адресу [email protected].
.
You may also like
Компоненты школьной готовности: Компоненты психологической готовности к обучению в школе
Стадии прохождения горя: Формирование ресурсно-методической базы паллиативной помощи детям » Благотворительный фонд развития паллиативной помощи
Как проявляется депрессия у женщин симптомы и что делать: симптомы, причины возникновения у мужчин и женщин, способы борьбы
Как заставить себя писать: 50 способов заставить себя писать. Перевод. — Бобры
16″ data-legacy-id=»s3″> Оценка исходных характеристик и регулярного приема пациентами амбулаторных лекарств Лабораторное тестирование на альбумин, билирубин и быстрое / международное нормализованное отношение (МНО) было выполнено в соответствии со стандартными процедурами в Ганноверской медицинской школе. Установку генотипа HCV проводили с помощью INNO-LiPA от Innogenetics в соответствии с инструкциями производителя. Цирроз печени у пациентов рассчитывали с помощью транзиторной эластографии. Применяемое пороговое значение для цирроза было> 13 кПа [32].В случае неудачной транзиторной эластографии для определения стадии цирроза печени использовались дополнительные клинические и лабораторные параметры (например, альбумин, билирубин, быстрое, МНО, ультразвуковое подтверждение асцита и стадия энцефалопатии).
Перед лечением всех пациентов, включенных в этот ретроспективный анализ, обычно спрашивали о приеме всех обычных амбулаторных лекарств. Были задокументированы все виды лекарств, включая безрецептурные и другие лекарства, отпускаемые без рецепта, лекарственные травы и пищевые добавки.В связи с тем, что лекарственные травы и пищевые добавки чаще содержат несколько (активных) ингредиентов, они учитывались только как 1 лекарство. В случае других комбинированных препаратов, например ситаглиптин / метформин, каждый активный ингредиент подсчитывали отдельно. В некоторых случаях обычное амбулаторное лечение было изменено до лечения из-за риска DDI с выбранной терапией DAA. По этому поводу мы включили в анализ немодифицированный амбулаторный препарат.
22″ data-legacy-id=»s5″> Анализ лекарственного взаимодействия Релевантность DDI была проанализирована в 2 различных сценариях:
Потенциальные DDI оценивались между всеми обычными амбулаторными препаратами, используемыми в общей когорте, и каждым отдельным противовирусным препаратом, доступным для лечения инфекции HCV в последнее десятилетие.Введение комбинации фиксированных доз было проанализировано как отдельное лекарство. Оценивались следующие ПППД: боцепревир (BOC), телапревир (TVR), даклатасвир (DAC), симепревир (SIM), софосбувир (SOF), омбитасвир + паритапревир + ритонавир ± дасабувир (OBV / PTV / rip ± DSV). LDV) + софосбувир (SOF), глекапревир (GLE) + пибрентасвир (PIB), эльбасвир (ELB) + гразопревир (GRZ), велпатасвир (VEL) + софосбувир (SOF) ± воксилапревир (VOX). ПППД, уже снятые с рынка (BOC, TVR, DAC и SIM), были проанализированы только для сравнения частот потенциальных DDI с более современными схемами.Кроме того, DDI были проанализированы на пегилированный интерферон α (PEG-IFN α) и рибавирин (RBV).
DDI оценивались между фактическим регулярным амбулаторным лечением и фактически используемым режимом противовирусной терапии у соответствующего пациента. Если было выявлено> 1 взаимодействие на пациента, была выбрана более серьезная категория взаимодействия.
30″ data-legacy-id=»s7″> Этика Этот ретроспективный анализ был проведен в соответствии с принципами надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларацией и одобрен местным комитетом по этике Медицинской школы Ганновера (Nr.8132_BO_K_2018). Все пациенты дали письменное информированное согласие.
33″ data-legacy-id=»s9″> Изменение эпидемиологии популяции, подвергшейся лечению ВГС с 2014 г. Всего в анализ были включены 668 пациентов; 45,1% были женщинами, а 45,1% страдали циррозом печени. Среднее количество лекарств в обычном амбулаторном лечении (диапазон) составляло 3 (0–19). Средний возраст (диапазон) составлял 55,5 (18–85) лет. Кроме того, 44 пациента (6,6%) были старше 75 лет. Средний возраст пациентов со временем колебался, при этом средний возраст пациентов был ниже в последний период (средний возраст в годах: A: 55.3, В: 58,2, С: 52,9; A – B P = 0,011, B – C P <0,001 и A – C P = 0,033). Однако доля пациентов в возрасте ≥75 лет увеличилась с первого по третий период наблюдения (A: 3,1%, B: 9,8%, C: 5,6%; A – B P = 0,010, B – C P = 0,079 и A – C P = 0,235). Следует отметить, что частота цирроза печени среди пациентов, получающих противовирусное лечение, значительно снизилась с годами (A: 80,2%, B: 44,1%, C: 23,2%; A – B P <.001, B – C P <0,001 и A – C P <0,001). Напротив, у пациентов с трансплантацией почки, получавших сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус, увеличивалось со временем (A: 0,0%, B: 2,3%, C: 4,0%; A – C P = 0,008) (Таблица 1). Хотя не было заметных изменений в среднем количестве лекарств за разные периоды времени (A: 3, B: 3, C: 2), мы зафиксировали численное постоянное увеличение доли пациентов, принимающих ≥8 препаратов в качестве амбулаторных препаратов. (О: 11.1%, В: 15,2%, С: 17,2%; A – B P = 0,231, B – C P = 0,549 и A – C P = 0,089) (таблица 1, рисунок 1). В этой конкретной подгруппе пациентов 32,0% и 9,0% были старше 65 лет и 75 лет соответственно. Частота цирроза печени составила 52,0%.
Таблица 1. Исходные характеристики когорты
. Всего когорта
. янв. 2014 г. — ноя 2014 г.
. ноябрь 2014 г. — август 2016 г.
. авг. 2016 г. — июл 2018 г.
. Кол-во пациентов (%) 668 (100,0) 162 (24,3) 256 (38,3) 250 (37,4) Пол, Кол. (%) Внутренний 301 (45,1) 65 (40,1) 122 (47,7) 114 (45,6) Наружный 90,124 369)
97 (59,9) 134 (52,3) 136 (54,4) Возраст, средний (диапазон), лет 55,5 (18–85) [6,6% ≥75 лет] 55,3 (24–81) [3,1% ≥75 лет] 58,2 (24–85) [9,8% ≥75 лет] 52,9 (18–82) [5,6% ≥75 лет] Цирроз, № (%) 301 (45,1) 130 (80,2) 113 (44,1) 58 (23,2) Детский A 247 (82,1) 108 (83.1) 94 (83,2) 45 (77,6) Детский B 38 (12,6) 19 (14,6) 10 (8,8) 9 (15,5) Детский C 5 (1,7) 2 (1,5) 3 (2,7) 0 (0) Н / Д 11 (3,7) 1 (0,8) 6 (5,3) 4 (6,9) Генотип ВГС, No. (%) 1 477 (71.4) 101 (62,3) 217 (84,8) 159 (63,6) 2 29 (4,3) 13 (8,0) 2 (0,8) 14 (5,6) 3 123 (18,4) 42 (25,9) 23 (9,0) 58 (23,2) 4 22 (3,3) 4 (2,5) 7 (2,7 ) 11 (4,4) 5 7 (1,0) 1 (0.6) 2 (0,8) 4 (1,6) 6 1 (0,1) 0 (0) 0 (0) 1 (0,4) N / A 9 (1,3) 1 (0,6) 5 (2,0) 3 (1,2) Количество амбулаторных лекарств, среднее (диапазон) 3 (0–19) 3 (0 –18) 3 (0–16) 2 (0–19) Пациенты с трансплантацией почки, получающие сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус 16 (2.4) 0 (0) 6 (2,3) 10 (4,0)
. Всего когорта
. янв. 2014 г. — ноя 2014 г.
. ноябрь 2014 г. — август 2016 г.
. авг. 2016 г. — июл 2018 г.
. Количество пациентов (%) 668 (100,0) 162 (24,3) 256 (38,3) 250 (37.4) Пол, No. (%) Женский 301 (45,1) 65 (40,1) 122 (47,7) 114 (45,65) Мужской 367 (54,9) 97 (59,9) 134 (52,3) 136 (54,4) Возраст, средний (диапазон), лет 55,5 (18–85) [ 6,6% ≥75 лет] 55,3 (24–81) [3,1% ≥75 лет] 58.2 (24–85) [9,8% ≥75 лет] 52,9 (18–82) [5,6% ≥75 лет] Цирроз, № (%) 301 (45,1) 130 (80,2 ) 113 (44,1) 58 (23,2) Детский A 247 (82,1) 108 (83,1) 94 (83,2) 45 (77,6) Детский B Детский B 38 (12,6) 19 (14,6) 10 (8,8) 9 (15,5) Детский C 5 (1.7) 2 (1,5) 3 (2,7) 0 (0) НЕТ 11 (3,7) 1 (0,8) 6 (5,3) 4 (6,9) ) Генотип ВГС, No. (%) 1 477 (71,4) 101 (62,3) 217 (84,6) 217 (84,8) 2 29 (4,3) 13 (8.0) 2 (0,8) 14 (5,6) 3 123 (18,4) 42 (25,9) 23 (9,0) 58 (23,2) 4 4 22 (3,3) 4 (2,5) 7 (2,7) 11 (4,4) 5 7 (1,0) 1 (0,6) 2 (0,8) 4 (1,6 ) 6 1 (0,1) 0 (0) 0 (0) 1 (0.4) Н / Д 9 (1,3) 1 (0,6) 5 (2,0) 3 (1,2) Количество амбулаторных лекарств, среднее (диапазон) 3 ( 0–19) 3 (0–18) 3 (0–16) 2 (0–19) Пациенты с трансплантацией почки, получающие сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус 16 (2,4) 0 (0) 6 (2,3) 10 (4,0)
Таблица 1.
Исходные характеристики когорты
. Всего когорта
. янв. 2014 г. — ноя 2014 г.
. ноябрь 2014 г. — август 2016 г.
. авг. 2016 г. — июл 2018 г.
. Кол-во пациентов (%) 668 (100,0) 162 (24,3) 256 (38,3) 250 (37,4) Пол, Кол. (%) Женский 301 (45.1) 65 (40,1) 122 (47,7) 114 (45,6) Мужской 367 (54,9) 97 (59,9) 134 (52,3) 136 (54,4) Возраст, средний (диапазон), лет 55,5 (18–85) [6,6% ≥75 лет] 55,3 (24–81) [3,1% ≥75 лет] 58,2 (24–85) [ 9,8% ≥75 лет] 52,9 (18–82) [5,6% ≥75 лет] Цирроз, No. (%) 301 (45,1) 130 (80.2) 113 (44,1) 58 (23,2) Детский A 247 (82,1) 108 (83,1) 94 (83,2) 45 (77,6) Детский 38 (12,6) 19 (14,6) 10 (8,8) 9 (15,5) Детский C 5 (1,7) 2 (1,5) 3 (2,7) 0 (0) НЕТ 11 (3,7) 1 (0.8) 6 (5,3) 4 (6,9) Генотип ВГС, Кол-во (%) 1 477 (71124) 9012,3 ) 217 (84,8) 159 (63,6) 2 29 (4,3) 13 (8,0) 2 (0,8) 14 (5,6) 3 123 (18,4) 42 (25,9) 23 (9.0) 58 (23,2) 4 22 (3,3) 4 (2,5) 7 (2,7) 11 (4,4) 5 7 (1,0) 1 (0,6) 2 (0,8) 4 (1,6) 6 1 (0,1) 0 (0) 0 (0) 1 (0,4) N / A 9 (1,3) 1 (0,6) 5 (2,0) 3 (1,2) No.амбулаторные препараты, медиана (диапазон) 3 (0–19) 3 (0–18) 3 (0–16) 2 (0–19) Пациенты с трансплантацией почки, получающие сиролимус, эверолимус , циклоспорин или такролимус 16 (2,4) 0 (0) 6 (2,3) 10 (4,0)
. Всего когорта
. янв. 2014 г. — ноя 2014 г.
. ноябрь 2014 г. — август 2016 г.
. авг. 2016 г. — июл 2018 г.
. Кол-во пациентов (%) 668 (100,0) 162 (24,3) 256 (38,3) 250 (37,4) Пол, Кол. (%) Внутренний 301 (45,1) 65 (40,1) 122 (47,7) 114 (45,6) Наружный 90,124 369)
97 (59,9) 134 (52,3) 136 (54,4) Возраст, средний (диапазон), лет 55,5 (18–85) [6,6% ≥75 лет] 55,3 (24–81) [3,1% ≥75 лет] 58,2 (24–85) [9,8% ≥75 лет] 52,9 (18–82) [5,6% ≥75 лет] Цирроз, № (%) 301 (45,1) 130 (80,2) 113 (44,1) 58 (23,2) Детский A 247 (82,1) 108 (83.1) 94 (83,2) 45 (77,6) Детский B 38 (12,6) 19 (14,6) 10 (8,8) 9 (15,5) Детский C 5 (1,7) 2 (1,5) 3 (2,7) 0 (0) Н / Д 11 (3,7) 1 (0,8) 6 (5,3) 4 (6,9) Генотип ВГС, No. (%) 1 477 (71.4) 101 (62,3) 217 (84,8) 159 (63,6) 2 29 (4,3) 13 (8,0) 2 (0,8) 14 (5,6) 3 123 (18,4) 42 (25,9) 23 (9,0) 58 (23,2) 4 22 (3,3) 4 (2,5) 7 (2,7 ) 11 (4,4) 5 7 (1,0) 1 (0.6) 2 (0,8) 4 (1,6) 6 1 (0,1) 0 (0) 0 (0) 1 (0,4) N / A 9 (1,3) 1 (0,6) 5 (2,0) 3 (1,2) Количество амбулаторных лекарств, среднее (диапазон) 3 (0–19) 3 (0 –18) 3 (0–16) 2 (0–19) Пациенты с трансплантацией почки, получающие сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус 16 (2.4) 0 (0) 6 (2,3) 10 (4,0)
Рисунок 1.
A, Количество амбулаторных лекарств на исходном уровне. B. Пациенты, принимавшие ≥8 амбулаторных лекарств на исходном уровне.
Рисунок 1.
A, Количество амбулаторных лекарств на исходном уровне. B. Пациенты, принимавшие ≥8 амбулаторных лекарств на исходном уровне.
Способность различных противовирусных веществ вызывать межлекарственные взаимодействия
В общей сложности 353 различных вещества были обнаружены в регулярном амбулаторном лечении когорты (дополнительная таблица 1).У 28 пациентов (4,2%) некоторые лекарства не могли быть четко идентифицированы на основе описания, предоставленного пациентом. Наиболее часто применялись пантопразол (22,0%), левотироксин (14,4%) и спиронолактон (12,3%). В целом, наиболее часто используемые препараты не претерпели значительных изменений с течением времени (дополнительная таблица 2).
Все амбулаторные препараты были оценены с каждым отдельным противовирусным препаратом / схемой на предмет потенциальных DDI, которые могут возникнуть в случае совместного приема. Среди всех схем лечения комбинация OBV / PTV / r и BOC (отдельно) показала самый высокий потенциал для DDI (т. Е. Категории 2, 3 или 4) с анализируемым сопутствующим препаратом (37.1%), тогда как SOF (только) показал самый низкий (2,8%). При подробном изучении различных периодов времени стало очевидно, что в каждом периоде лечения можно было найти ПППД со значительным потенциалом DDI. Как и ожидалось, ИП первой волны BOC и TVR имели гораздо более высокий потенциал для DDI, затрагивая 37,1% и 36,3% амбулаторных лекарств, соответственно. В последующий период, начиная с одобрения SOF, потенциал DDI сильно отличался между отдельными лекарствами, которые были доступны.SOF, SIM и DAC показали потенциал для DDI при 2,8%, 25,2% и 12,5% амбулаторных лекарств, соответственно. Риск DDI увеличился в эпоху первых комбинаций фиксированных доз DAA. Режим без IFN OBV / PTV / r ± DSV показал противопоказания из-за DDI (категория 4) с 30 препаратами из амбулаторных препаратов пациентов (8,5%) и потенциально значимых DDI (категория 3) с 86 из 353 препаратов ( 24,4%) (рисунок 2; дополнительная таблица 3).
Рисунок 2.
Возможные лекарственные взаимодействия со всеми амбулаторными лекарствами из когорты. Аббревиатура: ПЭГ-ИФН, пегилированный интерферон.
Рисунок 2.
Возможные лекарственные взаимодействия со всеми амбулаторными лекарствами из когорты. Аббревиатура: ПЭГ-ИФН, пегилированный интерферон.
По сравнению с предыдущими периодами лечения, наиболее часто используемые в настоящее время схемы, GLE / PIB, ELB / GRZ, VEL / SOF ± VOX, не сильно различались по своему потенциалу для DDI. Частота потенциальных DDI при приеме амбулаторных лекарств варьировалась от 12.От 2% до 19,8%. Противопоказания из-за DDI (категория 4) проявлялись до 4,5% сопутствующих лекарств, до 10,5% сопутствующих лекарств имели потенциально значительный DDI (категория 3) с противовирусными препаратами, и до 5,1% демонстрировали потенциально слабый DDI. (категория 2). В целом, потенциал DDI был ниже по сравнению с большинством старых схем без IFN (рис. 2).
Среди всех 353 прошедших оценку обычных амбулаторных препаратов противоэпилептические препараты (карбамазепин [5 пациентов], эсликарбазепин [1 пациент] и окскарбазепин [1 пациент]), St.Зверобой (1 пациент) и рифампицин (1 пациент) были определены как препараты с наибольшим потенциалом развития DDI, которые противопоказаны для совместного применения с ≥10 из 14 различных противовирусных схем / веществ (дополнительная таблица 4). Основной причиной противопоказаний была сильная индукция CYP этими веществами, что ускоряло метаболизм противовирусных препаратов и снижало эффективность лечения при совместном назначении.
Реальная частота лекарственного взаимодействия при лечении противовирусными препаратами
На втором этапе нашего анализа при оценке DDI учитывались только фактически полученная терапия HCV и сопутствующие лекарства для каждого пациента: в целом частота DDI в периоде B (49.6%) был значительно выше по сравнению с периодами A (37,1%; P = 0,012) и C (38,8%; P = 0,014). Аналогичная картина была задокументирована, когда внимание было сосредоточено исключительно на потенциально значимых DDI (категория ≥3). Более того, частота противопоказаний из-за DDI (категория 4) оставалась постоянной на протяжении всех периодов с небольшим увеличением в период B (A: 3,7%, B: 4,7%, C: 3,6%; A – B P =. 629, B – C P = 0,540 и A – C P = 0,956) (рис. 3A – C).В большинстве этих случаев противопоказанные сопутствующие лекарства были отменены и / или заменены на менее взаимодействующие альтернативы. У некоторых пациентов лечение продолжалось под индивидуальным клиническим наблюдением (дополнительная таблица 5).
Рисунок 3.
Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения вируса гепатита С (ВГС) для каждого пациента на исходном уровне. A, январь 2014 г. — ноябрь 2014 г. B, ноябрь 2014 г. — август 2016 г. C, август 2016 г. — июль 2018 г.D, Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС для каждого пациента на исходном уровне в зависимости от наличия цирроза и возраста. E, Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС для пациентов, принимавших ≥8 лекарств в амбулаторных условиях на исходном уровне. Зеленый: взаимодействия не ожидается; желтый: потенциально слабое взаимодействие; оранжевый: потенциально значимое взаимодействие; красный: не координировать.
Рисунок 3.
Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения вируса гепатита С (ВГС) для каждого пациента на исходном уровне.A, январь 2014 г. — ноябрь 2014 г. B, ноябрь 2014 г. — август 2016 г. C, август 2016 г. — июль 2018 г. D, Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными препаратами и схемами лечения ВГС для каждого пациента на исходном уровне в зависимости от наличия цирроза и возраст. E, Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС для пациентов, принимавших ≥8 лекарств в амбулаторных условиях на исходном уровне. Зеленый: взаимодействия не ожидается; желтый: потенциально слабое взаимодействие; оранжевый: потенциально значимое взаимодействие; красный: не координировать.
Пациенты с циррозом печени и люди в возрасте ≥65 лет использовали значительно больше сопутствующих лекарств (среднее количество препаратов, отсутствие цирроза по сравнению с циррозом: 3,2 против 4,3, P <0,001; <65 лет против ≥65 лет: 3,4 против 5,0, P <0,001). Обе эти подгруппы показали повышенный риск DDI (цирроз: относительный риск [ОР], 1,37; 95% доверительный интервал [ДИ], 1,14–1,63; возраст ≥65 лет: ОР, 1,79; 95% ДИ, 1,52–2,11). . Среди пациентов с циррозом (n = 301) 42,5% имели потенциально значимые DDI (категория 3) при соответствующей терапии DAA, по сравнению с 28.9% пациентов без цирроза печени ( P <0,001). Частота противопоказанного амбулаторного лечения была одинаковой в обеих группах. Среди пациентов в возрасте 18–64 лет (n = 525) 29,0% подвергались риску потенциально значимых DDI (категория 3), тогда как это было у 56,6% и 59,1% ( P <0,001). пациенты в возрасте 65–74 и ≥75 лет соответственно. Частота противопоказанного сопутствующего лечения также была выше у лиц в возрасте ≥65 лет (рис. 3D). Другой особенно уязвимой группой для DDI были пациенты, получающие полипрагмазию.В целом, 9 из 10 пациентов (90,0%), принимавших ≥8 препаратов в амбулаторных условиях, показали как минимум 1 DDI (категория 2–4) (рис. 3E).
Наиболее подходящие лекарственные препараты и фармакокинетические механизмы, участвующие в DDI с применяемыми в настоящее время схемами DAA
Наиболее распространенные амбулаторные препараты, участвующие в значимых DDI (категория 3 или 4) с последними одобренными схемами DAA, VEL / SOF (n = 58), GLE / PIB (n = 46) и ELB / GRZ (n = 73) ), были ингибиторами протонной помпы (ИПП), метамизолом, статинами и карведилолом (дополнительная таблица 6).Более точную информацию о соответствующих DDI и их соответствующих механизмах можно найти в дополнительных данных (дополнительная таблица 7).
DDI между обычными амбулаторными лекарствами и конкретными противовирусными схемами не были единообразными, но зависели от возможных механизмов взаимодействия каждой антивирусной схемы и сопутствующего лечения. В целом, по сравнению со старыми схемами, взаимодействия с большинством современных ПППД реже вызывались путями CYP и P-gp (рис. 4).GLE / PIB (n = 46) DDI были распределены между DDI, которым способствовал белок, транспортирующий органический анион (OATP; 23,5%), изменение pH (15,7%), P-gp (27,5%) и пути CYP (27,5%). . Взаимодействия ELB / GRZ (n = 73) большую часть времени опосредовались ферментами CYP (49,0%) и белком устойчивости к раку груди (BCRP; 27,5%). В основном это было вызвано взаимодействием со статинами. Некоторые статины метаболизируются ферментами CYP, а также могут транспортироваться через OATP1B1 / 3 и / или BCRP. ELB / GRZ является слабым ингибитором CYP 3A in vivo и блокирует кишечный BCRP.Сопутствующее применение может привести к повышению уровня статинов в крови и увеличению риска побочных эффектов, таких как рабдомиолиз. В отличие от этого, взаимодействия VEL / SOF ± VOX (без VOX: n = 58; с VOX: n = 9) в> 50% случаев (VEL / SOF: 56,8%; VEL / SOF + VOX: 60,0%) , были из-за того, что PPI увеличивал pH желудочного сока, тем самым вызывая более низкие скорости абсорбции, в основном, VEL. DDI между обычными амбулаторными препаратами и VEL / SOF ± VOX через BCRP (6,8%; с VOX: 20,0%), P-gp (15,9%; с VOX: 0,0%) и ферментами CYP (20.5%; с VOX: 20,0%), но были представлены меньше в этой части когорты (рисунок 4; дополнительная таблица 8).
Рисунок 4.
Доля механизмов лекарственного взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС. Сокращения: BCRP, белок устойчивости к раку груди; CYP, фермент цитохрома P450; IMDH, инозин-5’-монофосфатдегидрогеназа; INR, международное нормализованное соотношение; ОАТФ, полипептид, переносящий органический анион; ПЭГ-ИФН, пегилированный интерферон; P-gp, P-гликопротеин; УГТ, UDP-глюкуронозилтрансфераза.
Рисунок 4.
Доля механизмов лекарственного взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС. Сокращения: BCRP, белок устойчивости к раку груди; CYP, фермент цитохрома P450; IMDH, инозин-5’-монофосфатдегидрогеназа; INR, международное нормализованное соотношение; ОАТФ, полипептид, переносящий органический анион; ПЭГ-ИФН, пегилированный интерферон; P-gp, P-гликопротеин; УГТ, UDP-глюкуронозилтрансфераза.
Обсуждение
В эпоху PEG-IFNα / RBV DDI не вызывали особого беспокойства.DDI в основном возникли как новая проблема с одобрением ПППД для лечения инфекции HCV [11]. Хотя эта работа впервые предоставляет обширные данные о DDI для самых последних схем DAA, она также позволяет провести подробное сравнение между каждым этапом эволюции терапии HCV за последние годы. Здесь мы показываем, что различные схемы ПППД, которые использовались за последнее десятилетие, сильно различаются по своему общему потенциалу вызывать DDI при амбулаторном лечении пациентов с ВГС. В настоящее время наиболее широко используемые ПППД демонстрируют умеренный профиль риска DDI, который значительно ниже по сравнению с ИП первого поколения, используемыми с 2011 года, или комбинациями с бустером ритонавиром, используемыми с 2014 года [10, 20].Однако наша работа также демонстрирует, что, несмотря на эти преимущества, общая частота DDI в реальном анализе оставалась более или менее стабильной в течение периодов лечения, при этом пострадали около 40% пациентов с HCV. Преимущества терапии ВГС сопровождались изменением эпидемиологии пациентов с ВГС, в основном из-за соответствия критериям лечения и расширения масштабов лечения [1, 14, 33]. Некоторые из этих изменений (например, более высокая частота полипрагмазии) по крайней мере частично противодействовали более низкому потенциальному риску DDI с новыми схемами DAA.Таким образом, мы приходим к выводу, что DDI остаются актуальными, их нельзя недооценивать и их следует учитывать при ведении пациентов с ВГС.
Наш анализ показывает, что характеристики пациентов с ВГС действительно изменились в течение различных периодов лечения. Частота лечения пациентов с циррозом печени значительно снизилась. Кроме того, средний возраст пациентов снизился, но, что важно, увеличилась доля пациентов в возрасте ≥75 лет и / или с полипрагмазией.Можно предположить, что это результат лечебной политики последних лет. Пациенты с запущенными стадиями заболевания печени сначала лечились в нашем и нескольких других центрах [7, 14, 34]. Многие из этих пациентов были инфицированы до того, как в начале 1990-х годов были введены тесты на анти-ВГС. Однако наиболее сложные случаи (например, серьезные противопоказания, декомпенсированный цирроз и почечная недостаточность) или случаи без запущенного заболевания, особенно в пожилом возрасте, часто откладывались [7, 14].В результате общая популяция ВГС, с которой мы сейчас сталкиваемся при лечении ВГС, становится моложе (снижается вероятность запущенного заболевания печени). Однако в то же время доля подгруппы пациентов с тяжелыми осложнениями (например, пожилой возраст, полипрагмазия) увеличивается, поскольку современные схемы ПППД значительно улучшили безопасность и эффективность в этой группе [21, 26, 35–37]. ]. Сосредоточив внимание, например, на иммуносупрессивных препаратах, мы зафиксировали значительный рост из-за новых вариантов лечения реципиентов почечного трансплантата (например, глекапревир / пибрентасвир и элбасвир / гразопревир).Доступные отличные варианты лечения вызвали интенсивные дискуссии об использовании ВГС-положительных донорских органов для ВГС-отрицательных реципиентов. Кажется вероятным, что лечение реципиентов трансплантата может оставаться особенно актуальным в ближайшем будущем [38]. Эти пациенты часто получают очень сложную полипрагмазию, когда иммунодепрессанты (например, сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус) сами являются потенциальными партнерами для соответствующих DDI [39].
Изменения в эпидемиологии популяции ВГС могут, кроме того, повлиять на частоту наиболее значимых механизмов DDI.Кроме того, существенную роль также играют индивидуальные химические и фармакокинетические характеристики каждого DAA. Действительно, в настоящей работе подчеркивается, что пути, участвующие в DDI в реальном мире, различны для каждой схемы. Статины чаще взаимодействуют с ELB / GRZ, а схемы, содержащие VEL, демонстрируют большую часть DDI через повышение pH в желудке. При рассмотрении более новых механизмов, в основном вызываемых ИПП, определенно требуется больше данных [40]. Из-за разнообразия доступных DAA оценка DDI стала более сложной.
Индивидуальное ведение пациентов, особенно у сложных пациентов, остается очень важным. Однако следует также отметить, что строгие противопоказания из-за DDI были довольно редки при использовании современных DAA, а оставшиеся значительные DDI казались вполне управляемыми путем изменения доз или вмешательств по мониторингу. Прежде всего, понимание DDI по-прежнему представляет собой наиболее важный шаг. Такие инструменты, как www.hep-druginteractions.org, предоставляют вовлеченным специалистам здравоохранения надежные ресурсы для выявления потенциальных DDI и борьбы с ними.
Настоящая работа имеет некоторые ограничения. Во-первых, это одноцентровый анализ из специализированного специализированного центра. Таким образом, вероятна более высокая частота пациентов с более поздними стадиями заболевания печени, о чем свидетельствует более высокая, чем в среднем, частота пациентов с циррозом. Однако следует отметить, что не пациенты с циррозом печени, а пациенты пожилого возраста показали сравнительно более высокий риск развития DDI, как показано в нашем анализе и как сообщалось ранее [21]. Во-вторых, с ограничениями для пожилых пациентов для клинических испытаний и низкой вероятностью трансплантации печени, мы не могли ожидать, что пожилые пациенты были чрезмерно представлены в нашем учреждении.То же самое касается пациентов, употребляющих наркотики внутривенно (ЛУИН). Что касается ЛУИН, мы бы скорее процитировали, что они были недостаточно представлены из-за того, что активные потребители наркотиков чаще проходят лечение в других центрах. В-третьих, нельзя исключить занижение сведений о сопутствующем лечении и несоблюдение рекомендаций по ведению DDI, поскольку сбор данных о лекарствах основывался на самоотчетах пациентов и рекомендательных письмах от врачей. Кроме того, врачи могли изменить сопутствующее лекарство в ожидании противовирусной терапии.Поэтому мы отслеживали изменения в сопутствующем лечении еще до начала противовирусной терапии, чтобы включить любые изменения, связанные с подозрением на DDI.
Потребуются дальнейшие исследования DDI в терапии ВГС, чтобы обеспечить безопасное расширение масштабов лечения ВГС, что необходимо для достижения целей Всемирной организации здравоохранения и, в конечном итоге, для достижения элиминации ВГС. В популяции ВГС в ближайшие годы обязательно произойдут дальнейшие изменения, которые повлияют на риск заражения DDI, а также на наиболее важные лекарственные препараты и задействованные механизмы.Неограниченное лечение групп высокого риска, таких как ЛУИН, потребует общих соображений и стратегий относительно того, как обращаться с наиболее значимыми потенциальными DDI в этой конкретной группе, поскольку адекватный мониторинг во время терапии не всегда может быть возможным.
Насколько нам известно, это первая работа, в которой оценивается риск DDI при различных схемах в различные периоды времени, а также первая работа, в которой рассматриваются самые последние схемы DAA, а также соответствующие механизмы DDI. Он показывает, что, несмотря на улучшенные новые противовирусные схемы, частота значительных реальных DDI в меняющейся эпидемиологии пациентов с ВГС не снизилась, а осталась стабильной.Поэтому тщательная оценка регулярных амбулаторных лекарств пациентов и индивидуальная оценка потенциальных DDI кажутся как никогда важными.
Дополнительные данные
Дополнительные материалы доступны на сайте Open Forum Infectious Diseases онлайн. Состоящие из данных, предоставленных авторами для удобства читателя, размещенные материалы не копируются и являются исключительной ответственностью авторов, поэтому вопросы или комментарии следует адресовать соответствующему автору.
Благодарности
Благодарим пациентов-участников.
Финансовая поддержка. Работа частично финансировалась DZIF (Немецкий центр исследования инфекций).
Возможный конфликт интересов. F.M. получил финансовую поддержку для www.hep-druginteractions.org от компаний AbbVie, Merck, Gilead и Janssen; гонорары за лекции или консультативные советы получали от компаний AbbVie, Merck, Gilead и Janssen.М.П.М. получил финансовую поддержку в качестве главного исследователя / исследования от Bristol Myers Squibb, Gilead, Merck (MSD) и AbbVie. Он также получил гранты от Bristol Myers Squibb, Gilead, Merck (MSD) и AbbVie. Он также получал личные гонорары за консультации, лекции и поддержку командировок от Bristol Myers Squibb, Gilead, Merck (MSD) и AbbVie. Д. получил финансовую поддержку для www.hep-druginteractions.org от компаний AbbVie, Merck, Gilead и Janssen; гонорары за лекции или консультативные советы получали от компаний AbbVie, Merck, Gilead и Janssen.M.C. получил личные сборы от AbbVie, личные сборы от Bristol-Myers Squibb, личные сборы от Gilead Sciences, личные сборы от Janssen-Cilag, гранты и личные сборы от Roche, личные сборы от Merck (MSD), личные сборы от Biogen, личные сборы от Falk Foundation, личные сборы от Boehringer Ingelheim, личные сборы от Siemens и личные сборы от Spring Bank. C.H.z.S. получил гранты на поездки от компаний Novartis и Gilead. Б.М. получал гонорары за докладчиков и / или консультантов от Abbott Molecular, Astellas, Intercept, Falk, AbbVie, Norgine, Bristol Myers Squibb, Fujirebio, Janssen-Cilag, Merck (MSD) и Roche.Он также получил исследовательскую поддержку от компаний Abbott Molecular и Roche. Все остальные авторы не сообщают о потенциальных конфликтах.
Доступность данных . Данные не являются общедоступными.
Вклад авторов. B.M., C.H.z.S. и B.S. разработал работу. Б.С. и M.W. собрали и проанализировали данные. Все авторы внесли существенный вклад в интерпретацию данных. B.M., C.H.z.S. и B.S. подготовил рукопись. Все авторы критически отредактировали рукопись.Все авторы одобрили публикацию рукописи и поэтому несут ответственность за все аспекты работы. Б.М. и C.H.z.S. руководил работой.
Список литературы
2.
McHutchison
JG
,
Everson
GT
,
Gordon
SC
и др.
PROVE1 Исследовательская группа
.
Телапревир с пегинтерфероном и рибавирином для лечения хронической инфекции HCV генотипа 1
.
N Engl J Med
2009
;
360
:
1827
—
38
.3.
Foster
GR
,
Hézode
C
,
Bronowicki
JP
, et al.
Телапревир отдельно или с пегинтерфероном и рибавирином снижает РНК ВГС у пациентов с хроническими инфекциями генотипа 2, но не инфекциями генотипа 3
.
Гастроэнтерология
2011
;
141
:
881
—
889.e1
.4.
Poordad
F
,
McCone
J
Jr,
Bacon
BR
и др.
СПРИНТ-2 Следователи
.
Боцепревир для нелеченой хронической инфекции HCV генотипа 1
.
N Engl J Med
2011
;
364
:
1195
—
206
. 5.
Бэкон
BR
,
Гордон
SC
,
Лавиц
E
и др.
Исследователи ВГС RESPOND-2
.
Боцепревир для лечения хронической инфекции HCV генотипа 1, ранее лечившейся
.
N Engl J Med
2011
;
364
:
1207
—
17
.6.
Hézode
C
,
Forestier
N
,
Dusheiko
G
, et al.
Группа исследования PROVE2
.
Телапревир и пегинтерферон с рибавирином или без него при хронической инфекции ВГС
.
N Engl J Med
2009
;
360
:
1839
—
50
.7.
Маасуми
B
,
Порт
K
,
Маркова
AA
и др.
Приемлемость и безопасность тройной терапии гепатита С: уроки, извлеченные из первого опыта в реальных условиях
.
PLoS One
2013
;
8
:
e55285
.8.
Hézode
C
,
Fontaine
H
,
Dorival
C
и др.
Исследовательская группа CUPIC
.
Тройная терапия для пациентов с ВГС-циррозом, прошедших лечение, в многоцентровой когорте Французской программы раннего доступа (ANRS CO20-CUPIC) — NCT01514890
.
J Hepatol
2013
;
59
:
434
—
41
.9.
Maasoumy
B
,
Порт
K
,
Deterding
K
и др.
Ограниченная эффективность и профиль безопасности тройной терапии на основе ингибиторов протеазы против хронического гепатита С в реальной когорте с высокой долей прогрессирующих заболеваний печени
.
Eur J Гастроэнтерол Hepatol
2014
;
26
:
836
—
45
.10.
Maasoumy
B
,
Порт
K
,
Calle Serrano
B
и др.
Клиническое значение лекарственного взаимодействия в эпоху противовирусных препаратов прямого действия против хронического гепатита С
.
Алимент Фармакол Тер
2013
;
38
:
1365
—
72
.11.
Kiser
JJ
,
Burton
JR
Jr,
Everson
GT
.
Лекарственные взаимодействия при противовирусной терапии хронического гепатита С
.
Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол
2013
;
10
:
596
—
606
.12.
Dechanont
S
,
Maphanta
S
,
Butthum
B
,
Kongkaew
C
.
Госпитализация / посещение больниц, связанных с лекарственными взаимодействиями: систематический обзор и метаанализ
.
Pharmacoepidemiol Drug Saf
2014
;
23
:
489
—
97
. 13.
Patel
N
,
Nasiri
M
,
Koroglu
A
и др.
Поперечное исследование, сравнивающее частоту лекарственных взаимодействий после добавления симепревира или софосбувира к лекарственным профилям пациентов с моноинфекцией гепатита С
.
Инфекция Dis Ther
2015
;
4
:
67
—
78
.14.
Höner Zu Siederdissen
C
,
Maasoumy
B
,
Deterding
K
, et al.
Приемлемость и безопасность первой безинтерфероновой терапии гепатита С в реальных условиях
.
Liver Int
2015
;
35
:
1845
—
1852
. 15.
Afdhal
N
,
Zeuzem
S
,
Kwo
P
и др.
Исследователи ИОН-1
.
Ледипасвир и софосбувир при нелеченой инфекции HCV генотипа 1
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1889
—
98
. 16.
Afdhal
N
,
Reddy
KR
,
Nelson
DR
и др.
Исследователи ИОН-2
.
Ледипасвир и софосбувир для лечения ранее пролеченной инфекции HCV генотипа 1
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1483
—
93
.17.
Kowdley
KV
,
Gordon
SC
,
Reddy
KR
и др.
Исследователи ИОН-3
.
Ледипасвир и софосбувир в течение 8 или 12 недель для лечения хронического гепатита С без цирроза печени
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1879
—
88
. 18.
Feld
JJ
,
Kowdley
KV
,
Coakley
E
и др.
Лечение ВГС ABT-450 / r-омбитасвиром и дасабувиром рибавирином
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1594
—
603
.19.
Poordad
F
,
Hezode
C
,
Trinh
R
и др.
ABT-450 / r-омбитасвир и дасабувир с рибавирином для лечения гепатита С с циррозом печени
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1973
—
82
.20.
Höner Zu Siederdissen
C
,
Maasoumy
B
,
Marra
F
, et al.
Лекарственные взаимодействия с новыми пероральными противовирусными агентами, не содержащими интерферон, в большой реальной когорте
.
Clin Infect Dis
2016
;
62
:
561
—
567
. 21.
Vermehren
J
,
Peiffer
KH
,
Welsch
C
и др.
Эффективность и безопасность противовирусного лечения прямого действия и клиническое значение лекарственного взаимодействия у пожилых пациентов с хронической вирусной инфекцией гепатита С
.
Алимент Фармакол Тер
2016
;
44
:
856
—
65
. 22.
Марра
F
,
Höner Zu Siederdissen
C
,
Khoo
S
и др.
Клиническое влияние фармакокинетических взаимодействий между ингибитором протеазы ВГС симепревиром и часто используемыми сопутствующими препаратами
.
Br J Clin Pharmacol
2018
;
84
:
961
—
71
. 23.
Kondili
LA
,
Gaeta
GB
,
Ieluzzi
D
и др.
Реальные данные о потенциальных лекарственных взаимодействиях у пациентов с хронической вирусной инфекцией гепатита С, получающих противовирусную терапию ПППД без интерферона, в когортном исследовании PITER
.
PLoS One
2017
;
12
:
e0172159
.24.
Gane
E
,
Lawitz
E
,
Pugatch
D
и др.
Глекапревир и пибрентасвир у пациентов с ВГС и тяжелой почечной недостаточностью
.
N Engl J Med
2017
;
377
:
1448
—
55
. 25.
Zeuzem
S
,
Foster
GR
,
Wang
S
и др.
Глекапревир-пибрентасвир в течение 8 или 12 недель при инфекции HCV генотипа 1 или 3
.
N Engl J Med
2018
;
378
:
354
—
69
. 26.
Roth
D
,
Nelson
DR
,
Bruchfeld
A
и др.
Гразопревир плюс эльбасвир у пациентов, ранее не получавших лечения, и пациентов, прошедших курс лечения с инфекцией вируса гепатита С генотипа 1 и хроническим заболеванием почек 4-5 стадии (исследование C-SURFER): комбинированное исследование фазы 3
.
Ланцет
2015
;
386
:
1537
—
45
.27.
Jacobson
IM
,
Lawitz
E
,
Kwo
PY
, et al.
Безопасность и эффективность элбасвира / гразопревира у пациентов с вирусной инфекцией гепатита С и компенсированным циррозом печени: комплексный анализ
.
Гастроэнтерология
2017
;
152
:
1372
—
1382.e2
.28.
Foster
GR
,
Afdhal
N
,
Roberts
SK
и др.
АСТРАЛ-2 Следователи; АСТРАЛ-3 Сыщики
.
Софосбувир и велпатасвир при инфекции генотипа 2 и 3 ВГС
.
N Engl J Med
2015
;
373
:
2608
—
17
. 29.
Feld
JJ
,
Jacobson
IM
,
Hézode
C
и др.
АСТРАЛ-1 Следователи
.
Софосбувир и велпатасвир при инфицировании генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС
.
N Engl J Med
2015
;
373
:
2599
—
607
.30.
Bourlière
M
,
Gordon
SC
,
Flamm
SL
и др.
POLARIS-1 и POLARIS-4 Исследователи
.
Софосбувир, велпатасвир и воксилапревир для лечения ранее пролеченной инфекции ВГС
.
N Engl J Med
2017
;
376
:
2134
—
46
. 31.
Европейская ассоциация изучения печени (EASL)
.
Рекомендации EASL по лечению гепатита С 2018
.
J Hepatol
2018
;
69
:
461
—
511
.32.
Friedrich-Rust
M
,
Ong
MF
,
Martens
S
и др.
Проведение транзиторной эластографии для определения стадии фиброза печени: метаанализ
.
Гастроэнтерология
2008
;
134
:
960
—
74
.33.
Wedemeyer
H
,
Dore
GJ
,
Ward
JW
.
Оценки бремени ВГС во всем мире — восполнение пробелов
.
J Viral Hepat
2015
;
22
(
Дополнение 1
):
1
—
5
. 34.
Kittner
JM
,
Weiss
NM
,
Wiltink
J
и др.
Отложить или угостить? Причины принятия решения о лечении пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1 в раннюю эру противовирусных препаратов прямого действия
.
Dig Liver Dis
2014
;
46
:
67
—
71
.35.
Charlton
M
,
Everson
GT
,
Flamm
SL
и др.
Сыщики СОЛАР-1
.
Ледипасвир и софосбувир плюс рибавирин для лечения инфекции ВГС у пациентов с запущенным заболеванием печени
.
Гастроэнтерология
2015
;
149
:
649
—
59
.36.
Manns
M
,
Samuel
D
,
Gane
EJ
, et al.
СОЛНЕЧНИК-2 Исследователи
.
Ледипасвир и софосбувир плюс рибавирин у пациентов с вирусной инфекцией гепатита С генотипа 1 или 4 и запущенной болезнью печени: многоцентровое открытое рандомизированное исследование фазы 2
.
Lancet Infect Dis
2016
;
16
:
685
—
97
.37.
Reau
N
,
Kwo
PY
,
Rhee
S
и др.
Лечение глекапревиром / пибрентасвиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени или почки и инфицированных вирусом гепатита С
.
Гепатология
2018
;
68
:
1298
—
307
,38.
Гонсалес
SA
,
Троттер
JF
.
Рост опиоидной эпидемии и гепатита С-положительных органов: новая эра в трансплантации печени
.
Гепатология
2018
;
67
:
1600
—
8
.39.
Ортиз
GA
,
Триведи
HD
,
Надер
C
.
Фармакокинетика и лекарственные взаимодействия лекарств, используемых для лечения вирусной инфекции гепатита С при хронической болезни почек и трансплантации почки
.
Hemodial Int
2018
;
22
(
Дополнение 1
):
22
—
35
.40.
Yu
G
,
Zheng
Y
,
Yu
Y
и др.
Лекарственные взаимодействия, опосредованные желудочной кислотой, с противовирусными препаратами прямого действия при инфекции вируса гепатита С: клиническая значимость и стратегии смягчения последствий
.
Drug Discov Today
2019
;
24
:
845
—
57
.
© Автор (ы) 2020. Опубликовано Oxford University Press от имени Общества инфекционных болезней Америки.
Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs (http: // creativecommons.org / licenses / by-nc-nd / 4.0 /), который разрешает некоммерческое воспроизведение и распространение работы на любом носителе, при условии, что оригинальная работа не была изменена или преобразована каким-либо образом, и что работа должным образом процитирована . По вопросам коммерческого повторного использования обращайтесь по адресу [email protected].
.
You may also like
Компоненты школьной готовности: Компоненты психологической готовности к обучению в школе
Стадии прохождения горя: Формирование ресурсно-методической базы паллиативной помощи детям » Благотворительный фонд развития паллиативной помощи
Как проявляется депрессия у женщин симптомы и что делать: симптомы, причины возникновения у мужчин и женщин, способы борьбы
Как заставить себя писать: 50 способов заставить себя писать. Перевод. — Бобры
Лабораторное тестирование на альбумин, билирубин и быстрое / международное нормализованное отношение (МНО) было выполнено в соответствии со стандартными процедурами в Ганноверской медицинской школе. Установку генотипа HCV проводили с помощью INNO-LiPA от Innogenetics в соответствии с инструкциями производителя. Цирроз печени у пациентов рассчитывали с помощью транзиторной эластографии. Применяемое пороговое значение для цирроза было> 13 кПа [32].В случае неудачной транзиторной эластографии для определения стадии цирроза печени использовались дополнительные клинические и лабораторные параметры (например, альбумин, билирубин, быстрое, МНО, ультразвуковое подтверждение асцита и стадия энцефалопатии).
Перед лечением всех пациентов, включенных в этот ретроспективный анализ, обычно спрашивали о приеме всех обычных амбулаторных лекарств. Были задокументированы все виды лекарств, включая безрецептурные и другие лекарства, отпускаемые без рецепта, лекарственные травы и пищевые добавки.В связи с тем, что лекарственные травы и пищевые добавки чаще содержат несколько (активных) ингредиентов, они учитывались только как 1 лекарство. В случае других комбинированных препаратов, например ситаглиптин / метформин, каждый активный ингредиент подсчитывали отдельно. В некоторых случаях обычное амбулаторное лечение было изменено до лечения из-за риска DDI с выбранной терапией DAA. По этому поводу мы включили в анализ немодифицированный амбулаторный препарат.
22″ data-legacy-id=»s5″> Анализ лекарственного взаимодействия Релевантность DDI была проанализирована в 2 различных сценариях:
Потенциальные DDI оценивались между всеми обычными амбулаторными препаратами, используемыми в общей когорте, и каждым отдельным противовирусным препаратом, доступным для лечения инфекции HCV в последнее десятилетие.Введение комбинации фиксированных доз было проанализировано как отдельное лекарство. Оценивались следующие ПППД: боцепревир (BOC), телапревир (TVR), даклатасвир (DAC), симепревир (SIM), софосбувир (SOF), омбитасвир + паритапревир + ритонавир ± дасабувир (OBV / PTV / rip ± DSV). LDV) + софосбувир (SOF), глекапревир (GLE) + пибрентасвир (PIB), эльбасвир (ELB) + гразопревир (GRZ), велпатасвир (VEL) + софосбувир (SOF) ± воксилапревир (VOX). ПППД, уже снятые с рынка (BOC, TVR, DAC и SIM), были проанализированы только для сравнения частот потенциальных DDI с более современными схемами.Кроме того, DDI были проанализированы на пегилированный интерферон α (PEG-IFN α) и рибавирин (RBV).
DDI оценивались между фактическим регулярным амбулаторным лечением и фактически используемым режимом противовирусной терапии у соответствующего пациента. Если было выявлено> 1 взаимодействие на пациента, была выбрана более серьезная категория взаимодействия.
30″ data-legacy-id=»s7″> Этика Этот ретроспективный анализ был проведен в соответствии с принципами надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларацией и одобрен местным комитетом по этике Медицинской школы Ганновера (Nr.8132_BO_K_2018). Все пациенты дали письменное информированное согласие.
33″ data-legacy-id=»s9″> Изменение эпидемиологии популяции, подвергшейся лечению ВГС с 2014 г. Всего в анализ были включены 668 пациентов; 45,1% были женщинами, а 45,1% страдали циррозом печени. Среднее количество лекарств в обычном амбулаторном лечении (диапазон) составляло 3 (0–19). Средний возраст (диапазон) составлял 55,5 (18–85) лет. Кроме того, 44 пациента (6,6%) были старше 75 лет. Средний возраст пациентов со временем колебался, при этом средний возраст пациентов был ниже в последний период (средний возраст в годах: A: 55.3, В: 58,2, С: 52,9; A – B P = 0,011, B – C P <0,001 и A – C P = 0,033). Однако доля пациентов в возрасте ≥75 лет увеличилась с первого по третий период наблюдения (A: 3,1%, B: 9,8%, C: 5,6%; A – B P = 0,010, B – C P = 0,079 и A – C P = 0,235). Следует отметить, что частота цирроза печени среди пациентов, получающих противовирусное лечение, значительно снизилась с годами (A: 80,2%, B: 44,1%, C: 23,2%; A – B P <.001, B – C P <0,001 и A – C P <0,001). Напротив, у пациентов с трансплантацией почки, получавших сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус, увеличивалось со временем (A: 0,0%, B: 2,3%, C: 4,0%; A – C P = 0,008) (Таблица 1). Хотя не было заметных изменений в среднем количестве лекарств за разные периоды времени (A: 3, B: 3, C: 2), мы зафиксировали численное постоянное увеличение доли пациентов, принимающих ≥8 препаратов в качестве амбулаторных препаратов. (О: 11.1%, В: 15,2%, С: 17,2%; A – B P = 0,231, B – C P = 0,549 и A – C P = 0,089) (таблица 1, рисунок 1). В этой конкретной подгруппе пациентов 32,0% и 9,0% были старше 65 лет и 75 лет соответственно. Частота цирроза печени составила 52,0%.
Таблица 1. Исходные характеристики когорты
. Всего когорта
. янв. 2014 г. — ноя 2014 г.
. ноябрь 2014 г. — август 2016 г.
. авг. 2016 г. — июл 2018 г.
. Кол-во пациентов (%) 668 (100,0) 162 (24,3) 256 (38,3) 250 (37,4) Пол, Кол. (%) Внутренний 301 (45,1) 65 (40,1) 122 (47,7) 114 (45,6) Наружный 90,124 369)
97 (59,9) 134 (52,3) 136 (54,4) Возраст, средний (диапазон), лет 55,5 (18–85) [6,6% ≥75 лет] 55,3 (24–81) [3,1% ≥75 лет] 58,2 (24–85) [9,8% ≥75 лет] 52,9 (18–82) [5,6% ≥75 лет] Цирроз, № (%) 301 (45,1) 130 (80,2) 113 (44,1) 58 (23,2) Детский A 247 (82,1) 108 (83.1) 94 (83,2) 45 (77,6) Детский B 38 (12,6) 19 (14,6) 10 (8,8) 9 (15,5) Детский C 5 (1,7) 2 (1,5) 3 (2,7) 0 (0) Н / Д 11 (3,7) 1 (0,8) 6 (5,3) 4 (6,9) Генотип ВГС, No. (%) 1 477 (71.4) 101 (62,3) 217 (84,8) 159 (63,6) 2 29 (4,3) 13 (8,0) 2 (0,8) 14 (5,6) 3 123 (18,4) 42 (25,9) 23 (9,0) 58 (23,2) 4 22 (3,3) 4 (2,5) 7 (2,7 ) 11 (4,4) 5 7 (1,0) 1 (0.6) 2 (0,8) 4 (1,6) 6 1 (0,1) 0 (0) 0 (0) 1 (0,4) N / A 9 (1,3) 1 (0,6) 5 (2,0) 3 (1,2) Количество амбулаторных лекарств, среднее (диапазон) 3 (0–19) 3 (0 –18) 3 (0–16) 2 (0–19) Пациенты с трансплантацией почки, получающие сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус 16 (2.4) 0 (0) 6 (2,3) 10 (4,0)
. Всего когорта
. янв. 2014 г. — ноя 2014 г.
. ноябрь 2014 г. — август 2016 г.
. авг. 2016 г. — июл 2018 г.
. Количество пациентов (%) 668 (100,0) 162 (24,3) 256 (38,3) 250 (37.4) Пол, No. (%) Женский 301 (45,1) 65 (40,1) 122 (47,7) 114 (45,65) Мужской 367 (54,9) 97 (59,9) 134 (52,3) 136 (54,4) Возраст, средний (диапазон), лет 55,5 (18–85) [ 6,6% ≥75 лет] 55,3 (24–81) [3,1% ≥75 лет] 58.2 (24–85) [9,8% ≥75 лет] 52,9 (18–82) [5,6% ≥75 лет] Цирроз, № (%) 301 (45,1) 130 (80,2 ) 113 (44,1) 58 (23,2) Детский A 247 (82,1) 108 (83,1) 94 (83,2) 45 (77,6) Детский B Детский B 38 (12,6) 19 (14,6) 10 (8,8) 9 (15,5) Детский C 5 (1.7) 2 (1,5) 3 (2,7) 0 (0) НЕТ 11 (3,7) 1 (0,8) 6 (5,3) 4 (6,9) ) Генотип ВГС, No. (%) 1 477 (71,4) 101 (62,3) 217 (84,6) 217 (84,8) 2 29 (4,3) 13 (8.0) 2 (0,8) 14 (5,6) 3 123 (18,4) 42 (25,9) 23 (9,0) 58 (23,2) 4 4 22 (3,3) 4 (2,5) 7 (2,7) 11 (4,4) 5 7 (1,0) 1 (0,6) 2 (0,8) 4 (1,6 ) 6 1 (0,1) 0 (0) 0 (0) 1 (0.4) Н / Д 9 (1,3) 1 (0,6) 5 (2,0) 3 (1,2) Количество амбулаторных лекарств, среднее (диапазон) 3 ( 0–19) 3 (0–18) 3 (0–16) 2 (0–19) Пациенты с трансплантацией почки, получающие сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус 16 (2,4) 0 (0) 6 (2,3) 10 (4,0)
Таблица 1.
Исходные характеристики когорты
. Всего когорта
. янв. 2014 г. — ноя 2014 г.
. ноябрь 2014 г. — август 2016 г.
. авг. 2016 г. — июл 2018 г.
. Кол-во пациентов (%) 668 (100,0) 162 (24,3) 256 (38,3) 250 (37,4) Пол, Кол. (%) Женский 301 (45.1) 65 (40,1) 122 (47,7) 114 (45,6) Мужской 367 (54,9) 97 (59,9) 134 (52,3) 136 (54,4) Возраст, средний (диапазон), лет 55,5 (18–85) [6,6% ≥75 лет] 55,3 (24–81) [3,1% ≥75 лет] 58,2 (24–85) [ 9,8% ≥75 лет] 52,9 (18–82) [5,6% ≥75 лет] Цирроз, No. (%) 301 (45,1) 130 (80.2) 113 (44,1) 58 (23,2) Детский A 247 (82,1) 108 (83,1) 94 (83,2) 45 (77,6) Детский 38 (12,6) 19 (14,6) 10 (8,8) 9 (15,5) Детский C 5 (1,7) 2 (1,5) 3 (2,7) 0 (0) НЕТ 11 (3,7) 1 (0.8) 6 (5,3) 4 (6,9) Генотип ВГС, Кол-во (%) 1 477 (71124) 9012,3 ) 217 (84,8) 159 (63,6) 2 29 (4,3) 13 (8,0) 2 (0,8) 14 (5,6) 3 123 (18,4) 42 (25,9) 23 (9.0) 58 (23,2) 4 22 (3,3) 4 (2,5) 7 (2,7) 11 (4,4) 5 7 (1,0) 1 (0,6) 2 (0,8) 4 (1,6) 6 1 (0,1) 0 (0) 0 (0) 1 (0,4) N / A 9 (1,3) 1 (0,6) 5 (2,0) 3 (1,2) No.амбулаторные препараты, медиана (диапазон) 3 (0–19) 3 (0–18) 3 (0–16) 2 (0–19) Пациенты с трансплантацией почки, получающие сиролимус, эверолимус , циклоспорин или такролимус 16 (2,4) 0 (0) 6 (2,3) 10 (4,0)
. Всего когорта
. янв. 2014 г. — ноя 2014 г.
. ноябрь 2014 г. — август 2016 г.
. авг. 2016 г. — июл 2018 г.
. Кол-во пациентов (%) 668 (100,0) 162 (24,3) 256 (38,3) 250 (37,4) Пол, Кол. (%) Внутренний 301 (45,1) 65 (40,1) 122 (47,7) 114 (45,6) Наружный 90,124 369)
97 (59,9) 134 (52,3) 136 (54,4) Возраст, средний (диапазон), лет 55,5 (18–85) [6,6% ≥75 лет] 55,3 (24–81) [3,1% ≥75 лет] 58,2 (24–85) [9,8% ≥75 лет] 52,9 (18–82) [5,6% ≥75 лет] Цирроз, № (%) 301 (45,1) 130 (80,2) 113 (44,1) 58 (23,2) Детский A 247 (82,1) 108 (83.1) 94 (83,2) 45 (77,6) Детский B 38 (12,6) 19 (14,6) 10 (8,8) 9 (15,5) Детский C 5 (1,7) 2 (1,5) 3 (2,7) 0 (0) Н / Д 11 (3,7) 1 (0,8) 6 (5,3) 4 (6,9) Генотип ВГС, No. (%) 1 477 (71.4) 101 (62,3) 217 (84,8) 159 (63,6) 2 29 (4,3) 13 (8,0) 2 (0,8) 14 (5,6) 3 123 (18,4) 42 (25,9) 23 (9,0) 58 (23,2) 4 22 (3,3) 4 (2,5) 7 (2,7 ) 11 (4,4) 5 7 (1,0) 1 (0.6) 2 (0,8) 4 (1,6) 6 1 (0,1) 0 (0) 0 (0) 1 (0,4) N / A 9 (1,3) 1 (0,6) 5 (2,0) 3 (1,2) Количество амбулаторных лекарств, среднее (диапазон) 3 (0–19) 3 (0 –18) 3 (0–16) 2 (0–19) Пациенты с трансплантацией почки, получающие сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус 16 (2.4) 0 (0) 6 (2,3) 10 (4,0)
Рисунок 1.
A, Количество амбулаторных лекарств на исходном уровне. B. Пациенты, принимавшие ≥8 амбулаторных лекарств на исходном уровне.
Рисунок 1.
A, Количество амбулаторных лекарств на исходном уровне. B. Пациенты, принимавшие ≥8 амбулаторных лекарств на исходном уровне.
Способность различных противовирусных веществ вызывать межлекарственные взаимодействия
В общей сложности 353 различных вещества были обнаружены в регулярном амбулаторном лечении когорты (дополнительная таблица 1).У 28 пациентов (4,2%) некоторые лекарства не могли быть четко идентифицированы на основе описания, предоставленного пациентом. Наиболее часто применялись пантопразол (22,0%), левотироксин (14,4%) и спиронолактон (12,3%). В целом, наиболее часто используемые препараты не претерпели значительных изменений с течением времени (дополнительная таблица 2).
Все амбулаторные препараты были оценены с каждым отдельным противовирусным препаратом / схемой на предмет потенциальных DDI, которые могут возникнуть в случае совместного приема. Среди всех схем лечения комбинация OBV / PTV / r и BOC (отдельно) показала самый высокий потенциал для DDI (т. Е. Категории 2, 3 или 4) с анализируемым сопутствующим препаратом (37.1%), тогда как SOF (только) показал самый низкий (2,8%). При подробном изучении различных периодов времени стало очевидно, что в каждом периоде лечения можно было найти ПППД со значительным потенциалом DDI. Как и ожидалось, ИП первой волны BOC и TVR имели гораздо более высокий потенциал для DDI, затрагивая 37,1% и 36,3% амбулаторных лекарств, соответственно. В последующий период, начиная с одобрения SOF, потенциал DDI сильно отличался между отдельными лекарствами, которые были доступны.SOF, SIM и DAC показали потенциал для DDI при 2,8%, 25,2% и 12,5% амбулаторных лекарств, соответственно. Риск DDI увеличился в эпоху первых комбинаций фиксированных доз DAA. Режим без IFN OBV / PTV / r ± DSV показал противопоказания из-за DDI (категория 4) с 30 препаратами из амбулаторных препаратов пациентов (8,5%) и потенциально значимых DDI (категория 3) с 86 из 353 препаратов ( 24,4%) (рисунок 2; дополнительная таблица 3).
Рисунок 2.
Возможные лекарственные взаимодействия со всеми амбулаторными лекарствами из когорты. Аббревиатура: ПЭГ-ИФН, пегилированный интерферон.
Рисунок 2.
Возможные лекарственные взаимодействия со всеми амбулаторными лекарствами из когорты. Аббревиатура: ПЭГ-ИФН, пегилированный интерферон.
По сравнению с предыдущими периодами лечения, наиболее часто используемые в настоящее время схемы, GLE / PIB, ELB / GRZ, VEL / SOF ± VOX, не сильно различались по своему потенциалу для DDI. Частота потенциальных DDI при приеме амбулаторных лекарств варьировалась от 12.От 2% до 19,8%. Противопоказания из-за DDI (категория 4) проявлялись до 4,5% сопутствующих лекарств, до 10,5% сопутствующих лекарств имели потенциально значительный DDI (категория 3) с противовирусными препаратами, и до 5,1% демонстрировали потенциально слабый DDI. (категория 2). В целом, потенциал DDI был ниже по сравнению с большинством старых схем без IFN (рис. 2).
Среди всех 353 прошедших оценку обычных амбулаторных препаратов противоэпилептические препараты (карбамазепин [5 пациентов], эсликарбазепин [1 пациент] и окскарбазепин [1 пациент]), St.Зверобой (1 пациент) и рифампицин (1 пациент) были определены как препараты с наибольшим потенциалом развития DDI, которые противопоказаны для совместного применения с ≥10 из 14 различных противовирусных схем / веществ (дополнительная таблица 4). Основной причиной противопоказаний была сильная индукция CYP этими веществами, что ускоряло метаболизм противовирусных препаратов и снижало эффективность лечения при совместном назначении.
Реальная частота лекарственного взаимодействия при лечении противовирусными препаратами
На втором этапе нашего анализа при оценке DDI учитывались только фактически полученная терапия HCV и сопутствующие лекарства для каждого пациента: в целом частота DDI в периоде B (49.6%) был значительно выше по сравнению с периодами A (37,1%; P = 0,012) и C (38,8%; P = 0,014). Аналогичная картина была задокументирована, когда внимание было сосредоточено исключительно на потенциально значимых DDI (категория ≥3). Более того, частота противопоказаний из-за DDI (категория 4) оставалась постоянной на протяжении всех периодов с небольшим увеличением в период B (A: 3,7%, B: 4,7%, C: 3,6%; A – B P =. 629, B – C P = 0,540 и A – C P = 0,956) (рис. 3A – C).В большинстве этих случаев противопоказанные сопутствующие лекарства были отменены и / или заменены на менее взаимодействующие альтернативы. У некоторых пациентов лечение продолжалось под индивидуальным клиническим наблюдением (дополнительная таблица 5).
Рисунок 3.
Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения вируса гепатита С (ВГС) для каждого пациента на исходном уровне. A, январь 2014 г. — ноябрь 2014 г. B, ноябрь 2014 г. — август 2016 г. C, август 2016 г. — июль 2018 г.D, Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС для каждого пациента на исходном уровне в зависимости от наличия цирроза и возраста. E, Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС для пациентов, принимавших ≥8 лекарств в амбулаторных условиях на исходном уровне. Зеленый: взаимодействия не ожидается; желтый: потенциально слабое взаимодействие; оранжевый: потенциально значимое взаимодействие; красный: не координировать.
Рисунок 3.
Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения вируса гепатита С (ВГС) для каждого пациента на исходном уровне.A, январь 2014 г. — ноябрь 2014 г. B, ноябрь 2014 г. — август 2016 г. C, август 2016 г. — июль 2018 г. D, Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными препаратами и схемами лечения ВГС для каждого пациента на исходном уровне в зависимости от наличия цирроза и возраст. E, Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС для пациентов, принимавших ≥8 лекарств в амбулаторных условиях на исходном уровне. Зеленый: взаимодействия не ожидается; желтый: потенциально слабое взаимодействие; оранжевый: потенциально значимое взаимодействие; красный: не координировать.
Пациенты с циррозом печени и люди в возрасте ≥65 лет использовали значительно больше сопутствующих лекарств (среднее количество препаратов, отсутствие цирроза по сравнению с циррозом: 3,2 против 4,3, P <0,001; <65 лет против ≥65 лет: 3,4 против 5,0, P <0,001). Обе эти подгруппы показали повышенный риск DDI (цирроз: относительный риск [ОР], 1,37; 95% доверительный интервал [ДИ], 1,14–1,63; возраст ≥65 лет: ОР, 1,79; 95% ДИ, 1,52–2,11). . Среди пациентов с циррозом (n = 301) 42,5% имели потенциально значимые DDI (категория 3) при соответствующей терапии DAA, по сравнению с 28.9% пациентов без цирроза печени ( P <0,001). Частота противопоказанного амбулаторного лечения была одинаковой в обеих группах. Среди пациентов в возрасте 18–64 лет (n = 525) 29,0% подвергались риску потенциально значимых DDI (категория 3), тогда как это было у 56,6% и 59,1% ( P <0,001). пациенты в возрасте 65–74 и ≥75 лет соответственно. Частота противопоказанного сопутствующего лечения также была выше у лиц в возрасте ≥65 лет (рис. 3D). Другой особенно уязвимой группой для DDI были пациенты, получающие полипрагмазию.В целом, 9 из 10 пациентов (90,0%), принимавших ≥8 препаратов в амбулаторных условиях, показали как минимум 1 DDI (категория 2–4) (рис. 3E).
Наиболее подходящие лекарственные препараты и фармакокинетические механизмы, участвующие в DDI с применяемыми в настоящее время схемами DAA
Наиболее распространенные амбулаторные препараты, участвующие в значимых DDI (категория 3 или 4) с последними одобренными схемами DAA, VEL / SOF (n = 58), GLE / PIB (n = 46) и ELB / GRZ (n = 73) ), были ингибиторами протонной помпы (ИПП), метамизолом, статинами и карведилолом (дополнительная таблица 6).Более точную информацию о соответствующих DDI и их соответствующих механизмах можно найти в дополнительных данных (дополнительная таблица 7).
DDI между обычными амбулаторными лекарствами и конкретными противовирусными схемами не были единообразными, но зависели от возможных механизмов взаимодействия каждой антивирусной схемы и сопутствующего лечения. В целом, по сравнению со старыми схемами, взаимодействия с большинством современных ПППД реже вызывались путями CYP и P-gp (рис. 4).GLE / PIB (n = 46) DDI были распределены между DDI, которым способствовал белок, транспортирующий органический анион (OATP; 23,5%), изменение pH (15,7%), P-gp (27,5%) и пути CYP (27,5%). . Взаимодействия ELB / GRZ (n = 73) большую часть времени опосредовались ферментами CYP (49,0%) и белком устойчивости к раку груди (BCRP; 27,5%). В основном это было вызвано взаимодействием со статинами. Некоторые статины метаболизируются ферментами CYP, а также могут транспортироваться через OATP1B1 / 3 и / или BCRP. ELB / GRZ является слабым ингибитором CYP 3A in vivo и блокирует кишечный BCRP.Сопутствующее применение может привести к повышению уровня статинов в крови и увеличению риска побочных эффектов, таких как рабдомиолиз. В отличие от этого, взаимодействия VEL / SOF ± VOX (без VOX: n = 58; с VOX: n = 9) в> 50% случаев (VEL / SOF: 56,8%; VEL / SOF + VOX: 60,0%) , были из-за того, что PPI увеличивал pH желудочного сока, тем самым вызывая более низкие скорости абсорбции, в основном, VEL. DDI между обычными амбулаторными препаратами и VEL / SOF ± VOX через BCRP (6,8%; с VOX: 20,0%), P-gp (15,9%; с VOX: 0,0%) и ферментами CYP (20.5%; с VOX: 20,0%), но были представлены меньше в этой части когорты (рисунок 4; дополнительная таблица 8).
Рисунок 4.
Доля механизмов лекарственного взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС. Сокращения: BCRP, белок устойчивости к раку груди; CYP, фермент цитохрома P450; IMDH, инозин-5’-монофосфатдегидрогеназа; INR, международное нормализованное соотношение; ОАТФ, полипептид, переносящий органический анион; ПЭГ-ИФН, пегилированный интерферон; P-gp, P-гликопротеин; УГТ, UDP-глюкуронозилтрансфераза.
Рисунок 4.
Доля механизмов лекарственного взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС. Сокращения: BCRP, белок устойчивости к раку груди; CYP, фермент цитохрома P450; IMDH, инозин-5’-монофосфатдегидрогеназа; INR, международное нормализованное соотношение; ОАТФ, полипептид, переносящий органический анион; ПЭГ-ИФН, пегилированный интерферон; P-gp, P-гликопротеин; УГТ, UDP-глюкуронозилтрансфераза.
Обсуждение
В эпоху PEG-IFNα / RBV DDI не вызывали особого беспокойства.DDI в основном возникли как новая проблема с одобрением ПППД для лечения инфекции HCV [11]. Хотя эта работа впервые предоставляет обширные данные о DDI для самых последних схем DAA, она также позволяет провести подробное сравнение между каждым этапом эволюции терапии HCV за последние годы. Здесь мы показываем, что различные схемы ПППД, которые использовались за последнее десятилетие, сильно различаются по своему общему потенциалу вызывать DDI при амбулаторном лечении пациентов с ВГС. В настоящее время наиболее широко используемые ПППД демонстрируют умеренный профиль риска DDI, который значительно ниже по сравнению с ИП первого поколения, используемыми с 2011 года, или комбинациями с бустером ритонавиром, используемыми с 2014 года [10, 20].Однако наша работа также демонстрирует, что, несмотря на эти преимущества, общая частота DDI в реальном анализе оставалась более или менее стабильной в течение периодов лечения, при этом пострадали около 40% пациентов с HCV. Преимущества терапии ВГС сопровождались изменением эпидемиологии пациентов с ВГС, в основном из-за соответствия критериям лечения и расширения масштабов лечения [1, 14, 33]. Некоторые из этих изменений (например, более высокая частота полипрагмазии) по крайней мере частично противодействовали более низкому потенциальному риску DDI с новыми схемами DAA.Таким образом, мы приходим к выводу, что DDI остаются актуальными, их нельзя недооценивать и их следует учитывать при ведении пациентов с ВГС.
Наш анализ показывает, что характеристики пациентов с ВГС действительно изменились в течение различных периодов лечения. Частота лечения пациентов с циррозом печени значительно снизилась. Кроме того, средний возраст пациентов снизился, но, что важно, увеличилась доля пациентов в возрасте ≥75 лет и / или с полипрагмазией.Можно предположить, что это результат лечебной политики последних лет. Пациенты с запущенными стадиями заболевания печени сначала лечились в нашем и нескольких других центрах [7, 14, 34]. Многие из этих пациентов были инфицированы до того, как в начале 1990-х годов были введены тесты на анти-ВГС. Однако наиболее сложные случаи (например, серьезные противопоказания, декомпенсированный цирроз и почечная недостаточность) или случаи без запущенного заболевания, особенно в пожилом возрасте, часто откладывались [7, 14].В результате общая популяция ВГС, с которой мы сейчас сталкиваемся при лечении ВГС, становится моложе (снижается вероятность запущенного заболевания печени). Однако в то же время доля подгруппы пациентов с тяжелыми осложнениями (например, пожилой возраст, полипрагмазия) увеличивается, поскольку современные схемы ПППД значительно улучшили безопасность и эффективность в этой группе [21, 26, 35–37]. ]. Сосредоточив внимание, например, на иммуносупрессивных препаратах, мы зафиксировали значительный рост из-за новых вариантов лечения реципиентов почечного трансплантата (например, глекапревир / пибрентасвир и элбасвир / гразопревир).Доступные отличные варианты лечения вызвали интенсивные дискуссии об использовании ВГС-положительных донорских органов для ВГС-отрицательных реципиентов. Кажется вероятным, что лечение реципиентов трансплантата может оставаться особенно актуальным в ближайшем будущем [38]. Эти пациенты часто получают очень сложную полипрагмазию, когда иммунодепрессанты (например, сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус) сами являются потенциальными партнерами для соответствующих DDI [39].
Изменения в эпидемиологии популяции ВГС могут, кроме того, повлиять на частоту наиболее значимых механизмов DDI.Кроме того, существенную роль также играют индивидуальные химические и фармакокинетические характеристики каждого DAA. Действительно, в настоящей работе подчеркивается, что пути, участвующие в DDI в реальном мире, различны для каждой схемы. Статины чаще взаимодействуют с ELB / GRZ, а схемы, содержащие VEL, демонстрируют большую часть DDI через повышение pH в желудке. При рассмотрении более новых механизмов, в основном вызываемых ИПП, определенно требуется больше данных [40]. Из-за разнообразия доступных DAA оценка DDI стала более сложной.
Индивидуальное ведение пациентов, особенно у сложных пациентов, остается очень важным. Однако следует также отметить, что строгие противопоказания из-за DDI были довольно редки при использовании современных DAA, а оставшиеся значительные DDI казались вполне управляемыми путем изменения доз или вмешательств по мониторингу. Прежде всего, понимание DDI по-прежнему представляет собой наиболее важный шаг. Такие инструменты, как www.hep-druginteractions.org, предоставляют вовлеченным специалистам здравоохранения надежные ресурсы для выявления потенциальных DDI и борьбы с ними.
Настоящая работа имеет некоторые ограничения. Во-первых, это одноцентровый анализ из специализированного специализированного центра. Таким образом, вероятна более высокая частота пациентов с более поздними стадиями заболевания печени, о чем свидетельствует более высокая, чем в среднем, частота пациентов с циррозом. Однако следует отметить, что не пациенты с циррозом печени, а пациенты пожилого возраста показали сравнительно более высокий риск развития DDI, как показано в нашем анализе и как сообщалось ранее [21]. Во-вторых, с ограничениями для пожилых пациентов для клинических испытаний и низкой вероятностью трансплантации печени, мы не могли ожидать, что пожилые пациенты были чрезмерно представлены в нашем учреждении.То же самое касается пациентов, употребляющих наркотики внутривенно (ЛУИН). Что касается ЛУИН, мы бы скорее процитировали, что они были недостаточно представлены из-за того, что активные потребители наркотиков чаще проходят лечение в других центрах. В-третьих, нельзя исключить занижение сведений о сопутствующем лечении и несоблюдение рекомендаций по ведению DDI, поскольку сбор данных о лекарствах основывался на самоотчетах пациентов и рекомендательных письмах от врачей. Кроме того, врачи могли изменить сопутствующее лекарство в ожидании противовирусной терапии.Поэтому мы отслеживали изменения в сопутствующем лечении еще до начала противовирусной терапии, чтобы включить любые изменения, связанные с подозрением на DDI.
Потребуются дальнейшие исследования DDI в терапии ВГС, чтобы обеспечить безопасное расширение масштабов лечения ВГС, что необходимо для достижения целей Всемирной организации здравоохранения и, в конечном итоге, для достижения элиминации ВГС. В популяции ВГС в ближайшие годы обязательно произойдут дальнейшие изменения, которые повлияют на риск заражения DDI, а также на наиболее важные лекарственные препараты и задействованные механизмы.Неограниченное лечение групп высокого риска, таких как ЛУИН, потребует общих соображений и стратегий относительно того, как обращаться с наиболее значимыми потенциальными DDI в этой конкретной группе, поскольку адекватный мониторинг во время терапии не всегда может быть возможным.
Насколько нам известно, это первая работа, в которой оценивается риск DDI при различных схемах в различные периоды времени, а также первая работа, в которой рассматриваются самые последние схемы DAA, а также соответствующие механизмы DDI. Он показывает, что, несмотря на улучшенные новые противовирусные схемы, частота значительных реальных DDI в меняющейся эпидемиологии пациентов с ВГС не снизилась, а осталась стабильной.Поэтому тщательная оценка регулярных амбулаторных лекарств пациентов и индивидуальная оценка потенциальных DDI кажутся как никогда важными.
Дополнительные данные
Дополнительные материалы доступны на сайте Open Forum Infectious Diseases онлайн. Состоящие из данных, предоставленных авторами для удобства читателя, размещенные материалы не копируются и являются исключительной ответственностью авторов, поэтому вопросы или комментарии следует адресовать соответствующему автору.
Благодарности
Благодарим пациентов-участников.
Финансовая поддержка. Работа частично финансировалась DZIF (Немецкий центр исследования инфекций).
Возможный конфликт интересов. F.M. получил финансовую поддержку для www.hep-druginteractions.org от компаний AbbVie, Merck, Gilead и Janssen; гонорары за лекции или консультативные советы получали от компаний AbbVie, Merck, Gilead и Janssen.М.П.М. получил финансовую поддержку в качестве главного исследователя / исследования от Bristol Myers Squibb, Gilead, Merck (MSD) и AbbVie. Он также получил гранты от Bristol Myers Squibb, Gilead, Merck (MSD) и AbbVie. Он также получал личные гонорары за консультации, лекции и поддержку командировок от Bristol Myers Squibb, Gilead, Merck (MSD) и AbbVie. Д. получил финансовую поддержку для www.hep-druginteractions.org от компаний AbbVie, Merck, Gilead и Janssen; гонорары за лекции или консультативные советы получали от компаний AbbVie, Merck, Gilead и Janssen.M.C. получил личные сборы от AbbVie, личные сборы от Bristol-Myers Squibb, личные сборы от Gilead Sciences, личные сборы от Janssen-Cilag, гранты и личные сборы от Roche, личные сборы от Merck (MSD), личные сборы от Biogen, личные сборы от Falk Foundation, личные сборы от Boehringer Ingelheim, личные сборы от Siemens и личные сборы от Spring Bank. C.H.z.S. получил гранты на поездки от компаний Novartis и Gilead. Б.М. получал гонорары за докладчиков и / или консультантов от Abbott Molecular, Astellas, Intercept, Falk, AbbVie, Norgine, Bristol Myers Squibb, Fujirebio, Janssen-Cilag, Merck (MSD) и Roche.Он также получил исследовательскую поддержку от компаний Abbott Molecular и Roche. Все остальные авторы не сообщают о потенциальных конфликтах.
Доступность данных . Данные не являются общедоступными.
Вклад авторов. B.M., C.H.z.S. и B.S. разработал работу. Б.С. и M.W. собрали и проанализировали данные. Все авторы внесли существенный вклад в интерпретацию данных. B.M., C.H.z.S. и B.S. подготовил рукопись. Все авторы критически отредактировали рукопись.Все авторы одобрили публикацию рукописи и поэтому несут ответственность за все аспекты работы. Б.М. и C.H.z.S. руководил работой.
Список литературы
2.
McHutchison
JG
,
Everson
GT
,
Gordon
SC
и др.
PROVE1 Исследовательская группа
.
Телапревир с пегинтерфероном и рибавирином для лечения хронической инфекции HCV генотипа 1
.
N Engl J Med
2009
;
360
:
1827
—
38
.3.
Foster
GR
,
Hézode
C
,
Bronowicki
JP
, et al.
Телапревир отдельно или с пегинтерфероном и рибавирином снижает РНК ВГС у пациентов с хроническими инфекциями генотипа 2, но не инфекциями генотипа 3
.
Гастроэнтерология
2011
;
141
:
881
—
889.e1
.4.
Poordad
F
,
McCone
J
Jr,
Bacon
BR
и др.
СПРИНТ-2 Следователи
.
Боцепревир для нелеченой хронической инфекции HCV генотипа 1
.
N Engl J Med
2011
;
364
:
1195
—
206
. 5.
Бэкон
BR
,
Гордон
SC
,
Лавиц
E
и др.
Исследователи ВГС RESPOND-2
.
Боцепревир для лечения хронической инфекции HCV генотипа 1, ранее лечившейся
.
N Engl J Med
2011
;
364
:
1207
—
17
.6.
Hézode
C
,
Forestier
N
,
Dusheiko
G
, et al.
Группа исследования PROVE2
.
Телапревир и пегинтерферон с рибавирином или без него при хронической инфекции ВГС
.
N Engl J Med
2009
;
360
:
1839
—
50
.7.
Маасуми
B
,
Порт
K
,
Маркова
AA
и др.
Приемлемость и безопасность тройной терапии гепатита С: уроки, извлеченные из первого опыта в реальных условиях
.
PLoS One
2013
;
8
:
e55285
.8.
Hézode
C
,
Fontaine
H
,
Dorival
C
и др.
Исследовательская группа CUPIC
.
Тройная терапия для пациентов с ВГС-циррозом, прошедших лечение, в многоцентровой когорте Французской программы раннего доступа (ANRS CO20-CUPIC) — NCT01514890
.
J Hepatol
2013
;
59
:
434
—
41
.9.
Maasoumy
B
,
Порт
K
,
Deterding
K
и др.
Ограниченная эффективность и профиль безопасности тройной терапии на основе ингибиторов протеазы против хронического гепатита С в реальной когорте с высокой долей прогрессирующих заболеваний печени
.
Eur J Гастроэнтерол Hepatol
2014
;
26
:
836
—
45
.10.
Maasoumy
B
,
Порт
K
,
Calle Serrano
B
и др.
Клиническое значение лекарственного взаимодействия в эпоху противовирусных препаратов прямого действия против хронического гепатита С
.
Алимент Фармакол Тер
2013
;
38
:
1365
—
72
.11.
Kiser
JJ
,
Burton
JR
Jr,
Everson
GT
.
Лекарственные взаимодействия при противовирусной терапии хронического гепатита С
.
Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол
2013
;
10
:
596
—
606
.12.
Dechanont
S
,
Maphanta
S
,
Butthum
B
,
Kongkaew
C
.
Госпитализация / посещение больниц, связанных с лекарственными взаимодействиями: систематический обзор и метаанализ
.
Pharmacoepidemiol Drug Saf
2014
;
23
:
489
—
97
. 13.
Patel
N
,
Nasiri
M
,
Koroglu
A
и др.
Поперечное исследование, сравнивающее частоту лекарственных взаимодействий после добавления симепревира или софосбувира к лекарственным профилям пациентов с моноинфекцией гепатита С
.
Инфекция Dis Ther
2015
;
4
:
67
—
78
.14.
Höner Zu Siederdissen
C
,
Maasoumy
B
,
Deterding
K
, et al.
Приемлемость и безопасность первой безинтерфероновой терапии гепатита С в реальных условиях
.
Liver Int
2015
;
35
:
1845
—
1852
. 15.
Afdhal
N
,
Zeuzem
S
,
Kwo
P
и др.
Исследователи ИОН-1
.
Ледипасвир и софосбувир при нелеченой инфекции HCV генотипа 1
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1889
—
98
. 16.
Afdhal
N
,
Reddy
KR
,
Nelson
DR
и др.
Исследователи ИОН-2
.
Ледипасвир и софосбувир для лечения ранее пролеченной инфекции HCV генотипа 1
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1483
—
93
.17.
Kowdley
KV
,
Gordon
SC
,
Reddy
KR
и др.
Исследователи ИОН-3
.
Ледипасвир и софосбувир в течение 8 или 12 недель для лечения хронического гепатита С без цирроза печени
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1879
—
88
. 18.
Feld
JJ
,
Kowdley
KV
,
Coakley
E
и др.
Лечение ВГС ABT-450 / r-омбитасвиром и дасабувиром рибавирином
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1594
—
603
.19.
Poordad
F
,
Hezode
C
,
Trinh
R
и др.
ABT-450 / r-омбитасвир и дасабувир с рибавирином для лечения гепатита С с циррозом печени
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1973
—
82
.20.
Höner Zu Siederdissen
C
,
Maasoumy
B
,
Marra
F
, et al.
Лекарственные взаимодействия с новыми пероральными противовирусными агентами, не содержащими интерферон, в большой реальной когорте
.
Clin Infect Dis
2016
;
62
:
561
—
567
. 21.
Vermehren
J
,
Peiffer
KH
,
Welsch
C
и др.
Эффективность и безопасность противовирусного лечения прямого действия и клиническое значение лекарственного взаимодействия у пожилых пациентов с хронической вирусной инфекцией гепатита С
.
Алимент Фармакол Тер
2016
;
44
:
856
—
65
. 22.
Марра
F
,
Höner Zu Siederdissen
C
,
Khoo
S
и др.
Клиническое влияние фармакокинетических взаимодействий между ингибитором протеазы ВГС симепревиром и часто используемыми сопутствующими препаратами
.
Br J Clin Pharmacol
2018
;
84
:
961
—
71
. 23.
Kondili
LA
,
Gaeta
GB
,
Ieluzzi
D
и др.
Реальные данные о потенциальных лекарственных взаимодействиях у пациентов с хронической вирусной инфекцией гепатита С, получающих противовирусную терапию ПППД без интерферона, в когортном исследовании PITER
.
PLoS One
2017
;
12
:
e0172159
.24.
Gane
E
,
Lawitz
E
,
Pugatch
D
и др.
Глекапревир и пибрентасвир у пациентов с ВГС и тяжелой почечной недостаточностью
.
N Engl J Med
2017
;
377
:
1448
—
55
. 25.
Zeuzem
S
,
Foster
GR
,
Wang
S
и др.
Глекапревир-пибрентасвир в течение 8 или 12 недель при инфекции HCV генотипа 1 или 3
.
N Engl J Med
2018
;
378
:
354
—
69
. 26.
Roth
D
,
Nelson
DR
,
Bruchfeld
A
и др.
Гразопревир плюс эльбасвир у пациентов, ранее не получавших лечения, и пациентов, прошедших курс лечения с инфекцией вируса гепатита С генотипа 1 и хроническим заболеванием почек 4-5 стадии (исследование C-SURFER): комбинированное исследование фазы 3
.
Ланцет
2015
;
386
:
1537
—
45
.27.
Jacobson
IM
,
Lawitz
E
,
Kwo
PY
, et al.
Безопасность и эффективность элбасвира / гразопревира у пациентов с вирусной инфекцией гепатита С и компенсированным циррозом печени: комплексный анализ
.
Гастроэнтерология
2017
;
152
:
1372
—
1382.e2
.28.
Foster
GR
,
Afdhal
N
,
Roberts
SK
и др.
АСТРАЛ-2 Следователи; АСТРАЛ-3 Сыщики
.
Софосбувир и велпатасвир при инфекции генотипа 2 и 3 ВГС
.
N Engl J Med
2015
;
373
:
2608
—
17
. 29.
Feld
JJ
,
Jacobson
IM
,
Hézode
C
и др.
АСТРАЛ-1 Следователи
.
Софосбувир и велпатасвир при инфицировании генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС
.
N Engl J Med
2015
;
373
:
2599
—
607
.30.
Bourlière
M
,
Gordon
SC
,
Flamm
SL
и др.
POLARIS-1 и POLARIS-4 Исследователи
.
Софосбувир, велпатасвир и воксилапревир для лечения ранее пролеченной инфекции ВГС
.
N Engl J Med
2017
;
376
:
2134
—
46
. 31.
Европейская ассоциация изучения печени (EASL)
.
Рекомендации EASL по лечению гепатита С 2018
.
J Hepatol
2018
;
69
:
461
—
511
.32.
Friedrich-Rust
M
,
Ong
MF
,
Martens
S
и др.
Проведение транзиторной эластографии для определения стадии фиброза печени: метаанализ
.
Гастроэнтерология
2008
;
134
:
960
—
74
.33.
Wedemeyer
H
,
Dore
GJ
,
Ward
JW
.
Оценки бремени ВГС во всем мире — восполнение пробелов
.
J Viral Hepat
2015
;
22
(
Дополнение 1
):
1
—
5
. 34.
Kittner
JM
,
Weiss
NM
,
Wiltink
J
и др.
Отложить или угостить? Причины принятия решения о лечении пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1 в раннюю эру противовирусных препаратов прямого действия
.
Dig Liver Dis
2014
;
46
:
67
—
71
.35.
Charlton
M
,
Everson
GT
,
Flamm
SL
и др.
Сыщики СОЛАР-1
.
Ледипасвир и софосбувир плюс рибавирин для лечения инфекции ВГС у пациентов с запущенным заболеванием печени
.
Гастроэнтерология
2015
;
149
:
649
—
59
.36.
Manns
M
,
Samuel
D
,
Gane
EJ
, et al.
СОЛНЕЧНИК-2 Исследователи
.
Ледипасвир и софосбувир плюс рибавирин у пациентов с вирусной инфекцией гепатита С генотипа 1 или 4 и запущенной болезнью печени: многоцентровое открытое рандомизированное исследование фазы 2
.
Lancet Infect Dis
2016
;
16
:
685
—
97
.37.
Reau
N
,
Kwo
PY
,
Rhee
S
и др.
Лечение глекапревиром / пибрентасвиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени или почки и инфицированных вирусом гепатита С
.
Гепатология
2018
;
68
:
1298
—
307
,38.
Гонсалес
SA
,
Троттер
JF
.
Рост опиоидной эпидемии и гепатита С-положительных органов: новая эра в трансплантации печени
.
Гепатология
2018
;
67
:
1600
—
8
.39.
Ортиз
GA
,
Триведи
HD
,
Надер
C
.
Фармакокинетика и лекарственные взаимодействия лекарств, используемых для лечения вирусной инфекции гепатита С при хронической болезни почек и трансплантации почки
.
Hemodial Int
2018
;
22
(
Дополнение 1
):
22
—
35
.40.
Yu
G
,
Zheng
Y
,
Yu
Y
и др.
Лекарственные взаимодействия, опосредованные желудочной кислотой, с противовирусными препаратами прямого действия при инфекции вируса гепатита С: клиническая значимость и стратегии смягчения последствий
.
Drug Discov Today
2019
;
24
:
845
—
57
.
© Автор (ы) 2020. Опубликовано Oxford University Press от имени Общества инфекционных болезней Америки.
Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs (http: // creativecommons.org / licenses / by-nc-nd / 4.0 /), который разрешает некоммерческое воспроизведение и распространение работы на любом носителе, при условии, что оригинальная работа не была изменена или преобразована каким-либо образом, и что работа должным образом процитирована . По вопросам коммерческого повторного использования обращайтесь по адресу [email protected].
.
You may also like
Компоненты школьной готовности: Компоненты психологической готовности к обучению в школе
Стадии прохождения горя: Формирование ресурсно-методической базы паллиативной помощи детям » Благотворительный фонд развития паллиативной помощи
Как проявляется депрессия у женщин симптомы и что делать: симптомы, причины возникновения у мужчин и женщин, способы борьбы
Как заставить себя писать: 50 способов заставить себя писать. Перевод. — Бобры
Релевантность DDI была проанализирована в 2 различных сценариях:
Потенциальные DDI оценивались между всеми обычными амбулаторными препаратами, используемыми в общей когорте, и каждым отдельным противовирусным препаратом, доступным для лечения инфекции HCV в последнее десятилетие.Введение комбинации фиксированных доз было проанализировано как отдельное лекарство. Оценивались следующие ПППД: боцепревир (BOC), телапревир (TVR), даклатасвир (DAC), симепревир (SIM), софосбувир (SOF), омбитасвир + паритапревир + ритонавир ± дасабувир (OBV / PTV / rip ± DSV). LDV) + софосбувир (SOF), глекапревир (GLE) + пибрентасвир (PIB), эльбасвир (ELB) + гразопревир (GRZ), велпатасвир (VEL) + софосбувир (SOF) ± воксилапревир (VOX). ПППД, уже снятые с рынка (BOC, TVR, DAC и SIM), были проанализированы только для сравнения частот потенциальных DDI с более современными схемами.Кроме того, DDI были проанализированы на пегилированный интерферон α (PEG-IFN α) и рибавирин (RBV).
DDI оценивались между фактическим регулярным амбулаторным лечением и фактически используемым режимом противовирусной терапии у соответствующего пациента. Если было выявлено> 1 взаимодействие на пациента, была выбрана более серьезная категория взаимодействия.
30″ data-legacy-id=»s7″> Этика Этот ретроспективный анализ был проведен в соответствии с принципами надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларацией и одобрен местным комитетом по этике Медицинской школы Ганновера (Nr.8132_BO_K_2018). Все пациенты дали письменное информированное согласие.
33″ data-legacy-id=»s9″> Изменение эпидемиологии популяции, подвергшейся лечению ВГС с 2014 г. Всего в анализ были включены 668 пациентов; 45,1% были женщинами, а 45,1% страдали циррозом печени. Среднее количество лекарств в обычном амбулаторном лечении (диапазон) составляло 3 (0–19). Средний возраст (диапазон) составлял 55,5 (18–85) лет. Кроме того, 44 пациента (6,6%) были старше 75 лет. Средний возраст пациентов со временем колебался, при этом средний возраст пациентов был ниже в последний период (средний возраст в годах: A: 55.3, В: 58,2, С: 52,9; A – B P = 0,011, B – C P <0,001 и A – C P = 0,033). Однако доля пациентов в возрасте ≥75 лет увеличилась с первого по третий период наблюдения (A: 3,1%, B: 9,8%, C: 5,6%; A – B P = 0,010, B – C P = 0,079 и A – C P = 0,235). Следует отметить, что частота цирроза печени среди пациентов, получающих противовирусное лечение, значительно снизилась с годами (A: 80,2%, B: 44,1%, C: 23,2%; A – B P <.001, B – C P <0,001 и A – C P <0,001). Напротив, у пациентов с трансплантацией почки, получавших сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус, увеличивалось со временем (A: 0,0%, B: 2,3%, C: 4,0%; A – C P = 0,008) (Таблица 1). Хотя не было заметных изменений в среднем количестве лекарств за разные периоды времени (A: 3, B: 3, C: 2), мы зафиксировали численное постоянное увеличение доли пациентов, принимающих ≥8 препаратов в качестве амбулаторных препаратов. (О: 11.1%, В: 15,2%, С: 17,2%; A – B P = 0,231, B – C P = 0,549 и A – C P = 0,089) (таблица 1, рисунок 1). В этой конкретной подгруппе пациентов 32,0% и 9,0% были старше 65 лет и 75 лет соответственно. Частота цирроза печени составила 52,0%.
Таблица 1. Исходные характеристики когорты
. Всего когорта
. янв. 2014 г. — ноя 2014 г.
. ноябрь 2014 г. — август 2016 г.
. авг. 2016 г. — июл 2018 г.
. Кол-во пациентов (%) 668 (100,0) 162 (24,3) 256 (38,3) 250 (37,4) Пол, Кол. (%) Внутренний 301 (45,1) 65 (40,1) 122 (47,7) 114 (45,6) Наружный 90,124 369)
97 (59,9) 134 (52,3) 136 (54,4) Возраст, средний (диапазон), лет 55,5 (18–85) [6,6% ≥75 лет] 55,3 (24–81) [3,1% ≥75 лет] 58,2 (24–85) [9,8% ≥75 лет] 52,9 (18–82) [5,6% ≥75 лет] Цирроз, № (%) 301 (45,1) 130 (80,2) 113 (44,1) 58 (23,2) Детский A 247 (82,1) 108 (83.1) 94 (83,2) 45 (77,6) Детский B 38 (12,6) 19 (14,6) 10 (8,8) 9 (15,5) Детский C 5 (1,7) 2 (1,5) 3 (2,7) 0 (0) Н / Д 11 (3,7) 1 (0,8) 6 (5,3) 4 (6,9) Генотип ВГС, No. (%) 1 477 (71.4) 101 (62,3) 217 (84,8) 159 (63,6) 2 29 (4,3) 13 (8,0) 2 (0,8) 14 (5,6) 3 123 (18,4) 42 (25,9) 23 (9,0) 58 (23,2) 4 22 (3,3) 4 (2,5) 7 (2,7 ) 11 (4,4) 5 7 (1,0) 1 (0.6) 2 (0,8) 4 (1,6) 6 1 (0,1) 0 (0) 0 (0) 1 (0,4) N / A 9 (1,3) 1 (0,6) 5 (2,0) 3 (1,2) Количество амбулаторных лекарств, среднее (диапазон) 3 (0–19) 3 (0 –18) 3 (0–16) 2 (0–19) Пациенты с трансплантацией почки, получающие сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус 16 (2.4) 0 (0) 6 (2,3) 10 (4,0)
. Всего когорта
. янв. 2014 г. — ноя 2014 г.
. ноябрь 2014 г. — август 2016 г.
. авг. 2016 г. — июл 2018 г.
. Количество пациентов (%) 668 (100,0) 162 (24,3) 256 (38,3) 250 (37.4) Пол, No. (%) Женский 301 (45,1) 65 (40,1) 122 (47,7) 114 (45,65) Мужской 367 (54,9) 97 (59,9) 134 (52,3) 136 (54,4) Возраст, средний (диапазон), лет 55,5 (18–85) [ 6,6% ≥75 лет] 55,3 (24–81) [3,1% ≥75 лет] 58.2 (24–85) [9,8% ≥75 лет] 52,9 (18–82) [5,6% ≥75 лет] Цирроз, № (%) 301 (45,1) 130 (80,2 ) 113 (44,1) 58 (23,2) Детский A 247 (82,1) 108 (83,1) 94 (83,2) 45 (77,6) Детский B Детский B 38 (12,6) 19 (14,6) 10 (8,8) 9 (15,5) Детский C 5 (1.7) 2 (1,5) 3 (2,7) 0 (0) НЕТ 11 (3,7) 1 (0,8) 6 (5,3) 4 (6,9) ) Генотип ВГС, No. (%) 1 477 (71,4) 101 (62,3) 217 (84,6) 217 (84,8) 2 29 (4,3) 13 (8.0) 2 (0,8) 14 (5,6) 3 123 (18,4) 42 (25,9) 23 (9,0) 58 (23,2) 4 4 22 (3,3) 4 (2,5) 7 (2,7) 11 (4,4) 5 7 (1,0) 1 (0,6) 2 (0,8) 4 (1,6 ) 6 1 (0,1) 0 (0) 0 (0) 1 (0.4) Н / Д 9 (1,3) 1 (0,6) 5 (2,0) 3 (1,2) Количество амбулаторных лекарств, среднее (диапазон) 3 ( 0–19) 3 (0–18) 3 (0–16) 2 (0–19) Пациенты с трансплантацией почки, получающие сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус 16 (2,4) 0 (0) 6 (2,3) 10 (4,0)
Таблица 1.
Исходные характеристики когорты
. Всего когорта
. янв. 2014 г. — ноя 2014 г.
. ноябрь 2014 г. — август 2016 г.
. авг. 2016 г. — июл 2018 г.
. Кол-во пациентов (%) 668 (100,0) 162 (24,3) 256 (38,3) 250 (37,4) Пол, Кол. (%) Женский 301 (45.1) 65 (40,1) 122 (47,7) 114 (45,6) Мужской 367 (54,9) 97 (59,9) 134 (52,3) 136 (54,4) Возраст, средний (диапазон), лет 55,5 (18–85) [6,6% ≥75 лет] 55,3 (24–81) [3,1% ≥75 лет] 58,2 (24–85) [ 9,8% ≥75 лет] 52,9 (18–82) [5,6% ≥75 лет] Цирроз, No. (%) 301 (45,1) 130 (80.2) 113 (44,1) 58 (23,2) Детский A 247 (82,1) 108 (83,1) 94 (83,2) 45 (77,6) Детский 38 (12,6) 19 (14,6) 10 (8,8) 9 (15,5) Детский C 5 (1,7) 2 (1,5) 3 (2,7) 0 (0) НЕТ 11 (3,7) 1 (0.8) 6 (5,3) 4 (6,9) Генотип ВГС, Кол-во (%) 1 477 (71124) 9012,3 ) 217 (84,8) 159 (63,6) 2 29 (4,3) 13 (8,0) 2 (0,8) 14 (5,6) 3 123 (18,4) 42 (25,9) 23 (9.0) 58 (23,2) 4 22 (3,3) 4 (2,5) 7 (2,7) 11 (4,4) 5 7 (1,0) 1 (0,6) 2 (0,8) 4 (1,6) 6 1 (0,1) 0 (0) 0 (0) 1 (0,4) N / A 9 (1,3) 1 (0,6) 5 (2,0) 3 (1,2) No.амбулаторные препараты, медиана (диапазон) 3 (0–19) 3 (0–18) 3 (0–16) 2 (0–19) Пациенты с трансплантацией почки, получающие сиролимус, эверолимус , циклоспорин или такролимус 16 (2,4) 0 (0) 6 (2,3) 10 (4,0)
. Всего когорта
. янв. 2014 г. — ноя 2014 г.
. ноябрь 2014 г. — август 2016 г.
. авг. 2016 г. — июл 2018 г.
. Кол-во пациентов (%) 668 (100,0) 162 (24,3) 256 (38,3) 250 (37,4) Пол, Кол. (%) Внутренний 301 (45,1) 65 (40,1) 122 (47,7) 114 (45,6) Наружный 90,124 369)
97 (59,9) 134 (52,3) 136 (54,4) Возраст, средний (диапазон), лет 55,5 (18–85) [6,6% ≥75 лет] 55,3 (24–81) [3,1% ≥75 лет] 58,2 (24–85) [9,8% ≥75 лет] 52,9 (18–82) [5,6% ≥75 лет] Цирроз, № (%) 301 (45,1) 130 (80,2) 113 (44,1) 58 (23,2) Детский A 247 (82,1) 108 (83.1) 94 (83,2) 45 (77,6) Детский B 38 (12,6) 19 (14,6) 10 (8,8) 9 (15,5) Детский C 5 (1,7) 2 (1,5) 3 (2,7) 0 (0) Н / Д 11 (3,7) 1 (0,8) 6 (5,3) 4 (6,9) Генотип ВГС, No. (%) 1 477 (71.4) 101 (62,3) 217 (84,8) 159 (63,6) 2 29 (4,3) 13 (8,0) 2 (0,8) 14 (5,6) 3 123 (18,4) 42 (25,9) 23 (9,0) 58 (23,2) 4 22 (3,3) 4 (2,5) 7 (2,7 ) 11 (4,4) 5 7 (1,0) 1 (0.6) 2 (0,8) 4 (1,6) 6 1 (0,1) 0 (0) 0 (0) 1 (0,4) N / A 9 (1,3) 1 (0,6) 5 (2,0) 3 (1,2) Количество амбулаторных лекарств, среднее (диапазон) 3 (0–19) 3 (0 –18) 3 (0–16) 2 (0–19) Пациенты с трансплантацией почки, получающие сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус 16 (2.4) 0 (0) 6 (2,3) 10 (4,0)
Рисунок 1.
A, Количество амбулаторных лекарств на исходном уровне. B. Пациенты, принимавшие ≥8 амбулаторных лекарств на исходном уровне.
Рисунок 1.
A, Количество амбулаторных лекарств на исходном уровне. B. Пациенты, принимавшие ≥8 амбулаторных лекарств на исходном уровне.
Способность различных противовирусных веществ вызывать межлекарственные взаимодействия
В общей сложности 353 различных вещества были обнаружены в регулярном амбулаторном лечении когорты (дополнительная таблица 1).У 28 пациентов (4,2%) некоторые лекарства не могли быть четко идентифицированы на основе описания, предоставленного пациентом. Наиболее часто применялись пантопразол (22,0%), левотироксин (14,4%) и спиронолактон (12,3%). В целом, наиболее часто используемые препараты не претерпели значительных изменений с течением времени (дополнительная таблица 2).
Все амбулаторные препараты были оценены с каждым отдельным противовирусным препаратом / схемой на предмет потенциальных DDI, которые могут возникнуть в случае совместного приема. Среди всех схем лечения комбинация OBV / PTV / r и BOC (отдельно) показала самый высокий потенциал для DDI (т. Е. Категории 2, 3 или 4) с анализируемым сопутствующим препаратом (37.1%), тогда как SOF (только) показал самый низкий (2,8%). При подробном изучении различных периодов времени стало очевидно, что в каждом периоде лечения можно было найти ПППД со значительным потенциалом DDI. Как и ожидалось, ИП первой волны BOC и TVR имели гораздо более высокий потенциал для DDI, затрагивая 37,1% и 36,3% амбулаторных лекарств, соответственно. В последующий период, начиная с одобрения SOF, потенциал DDI сильно отличался между отдельными лекарствами, которые были доступны.SOF, SIM и DAC показали потенциал для DDI при 2,8%, 25,2% и 12,5% амбулаторных лекарств, соответственно. Риск DDI увеличился в эпоху первых комбинаций фиксированных доз DAA. Режим без IFN OBV / PTV / r ± DSV показал противопоказания из-за DDI (категория 4) с 30 препаратами из амбулаторных препаратов пациентов (8,5%) и потенциально значимых DDI (категория 3) с 86 из 353 препаратов ( 24,4%) (рисунок 2; дополнительная таблица 3).
Рисунок 2.
Возможные лекарственные взаимодействия со всеми амбулаторными лекарствами из когорты. Аббревиатура: ПЭГ-ИФН, пегилированный интерферон.
Рисунок 2.
Возможные лекарственные взаимодействия со всеми амбулаторными лекарствами из когорты. Аббревиатура: ПЭГ-ИФН, пегилированный интерферон.
По сравнению с предыдущими периодами лечения, наиболее часто используемые в настоящее время схемы, GLE / PIB, ELB / GRZ, VEL / SOF ± VOX, не сильно различались по своему потенциалу для DDI. Частота потенциальных DDI при приеме амбулаторных лекарств варьировалась от 12.От 2% до 19,8%. Противопоказания из-за DDI (категория 4) проявлялись до 4,5% сопутствующих лекарств, до 10,5% сопутствующих лекарств имели потенциально значительный DDI (категория 3) с противовирусными препаратами, и до 5,1% демонстрировали потенциально слабый DDI. (категория 2). В целом, потенциал DDI был ниже по сравнению с большинством старых схем без IFN (рис. 2).
Среди всех 353 прошедших оценку обычных амбулаторных препаратов противоэпилептические препараты (карбамазепин [5 пациентов], эсликарбазепин [1 пациент] и окскарбазепин [1 пациент]), St.Зверобой (1 пациент) и рифампицин (1 пациент) были определены как препараты с наибольшим потенциалом развития DDI, которые противопоказаны для совместного применения с ≥10 из 14 различных противовирусных схем / веществ (дополнительная таблица 4). Основной причиной противопоказаний была сильная индукция CYP этими веществами, что ускоряло метаболизм противовирусных препаратов и снижало эффективность лечения при совместном назначении.
Реальная частота лекарственного взаимодействия при лечении противовирусными препаратами
На втором этапе нашего анализа при оценке DDI учитывались только фактически полученная терапия HCV и сопутствующие лекарства для каждого пациента: в целом частота DDI в периоде B (49.6%) был значительно выше по сравнению с периодами A (37,1%; P = 0,012) и C (38,8%; P = 0,014). Аналогичная картина была задокументирована, когда внимание было сосредоточено исключительно на потенциально значимых DDI (категория ≥3). Более того, частота противопоказаний из-за DDI (категория 4) оставалась постоянной на протяжении всех периодов с небольшим увеличением в период B (A: 3,7%, B: 4,7%, C: 3,6%; A – B P =. 629, B – C P = 0,540 и A – C P = 0,956) (рис. 3A – C).В большинстве этих случаев противопоказанные сопутствующие лекарства были отменены и / или заменены на менее взаимодействующие альтернативы. У некоторых пациентов лечение продолжалось под индивидуальным клиническим наблюдением (дополнительная таблица 5).
Рисунок 3.
Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения вируса гепатита С (ВГС) для каждого пациента на исходном уровне. A, январь 2014 г. — ноябрь 2014 г. B, ноябрь 2014 г. — август 2016 г. C, август 2016 г. — июль 2018 г.D, Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС для каждого пациента на исходном уровне в зависимости от наличия цирроза и возраста. E, Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС для пациентов, принимавших ≥8 лекарств в амбулаторных условиях на исходном уровне. Зеленый: взаимодействия не ожидается; желтый: потенциально слабое взаимодействие; оранжевый: потенциально значимое взаимодействие; красный: не координировать.
Рисунок 3.
Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения вируса гепатита С (ВГС) для каждого пациента на исходном уровне.A, январь 2014 г. — ноябрь 2014 г. B, ноябрь 2014 г. — август 2016 г. C, август 2016 г. — июль 2018 г. D, Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными препаратами и схемами лечения ВГС для каждого пациента на исходном уровне в зависимости от наличия цирроза и возраст. E, Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС для пациентов, принимавших ≥8 лекарств в амбулаторных условиях на исходном уровне. Зеленый: взаимодействия не ожидается; желтый: потенциально слабое взаимодействие; оранжевый: потенциально значимое взаимодействие; красный: не координировать.
Пациенты с циррозом печени и люди в возрасте ≥65 лет использовали значительно больше сопутствующих лекарств (среднее количество препаратов, отсутствие цирроза по сравнению с циррозом: 3,2 против 4,3, P <0,001; <65 лет против ≥65 лет: 3,4 против 5,0, P <0,001). Обе эти подгруппы показали повышенный риск DDI (цирроз: относительный риск [ОР], 1,37; 95% доверительный интервал [ДИ], 1,14–1,63; возраст ≥65 лет: ОР, 1,79; 95% ДИ, 1,52–2,11). . Среди пациентов с циррозом (n = 301) 42,5% имели потенциально значимые DDI (категория 3) при соответствующей терапии DAA, по сравнению с 28.9% пациентов без цирроза печени ( P <0,001). Частота противопоказанного амбулаторного лечения была одинаковой в обеих группах. Среди пациентов в возрасте 18–64 лет (n = 525) 29,0% подвергались риску потенциально значимых DDI (категория 3), тогда как это было у 56,6% и 59,1% ( P <0,001). пациенты в возрасте 65–74 и ≥75 лет соответственно. Частота противопоказанного сопутствующего лечения также была выше у лиц в возрасте ≥65 лет (рис. 3D). Другой особенно уязвимой группой для DDI были пациенты, получающие полипрагмазию.В целом, 9 из 10 пациентов (90,0%), принимавших ≥8 препаратов в амбулаторных условиях, показали как минимум 1 DDI (категория 2–4) (рис. 3E).
Наиболее подходящие лекарственные препараты и фармакокинетические механизмы, участвующие в DDI с применяемыми в настоящее время схемами DAA
Наиболее распространенные амбулаторные препараты, участвующие в значимых DDI (категория 3 или 4) с последними одобренными схемами DAA, VEL / SOF (n = 58), GLE / PIB (n = 46) и ELB / GRZ (n = 73) ), были ингибиторами протонной помпы (ИПП), метамизолом, статинами и карведилолом (дополнительная таблица 6).Более точную информацию о соответствующих DDI и их соответствующих механизмах можно найти в дополнительных данных (дополнительная таблица 7).
DDI между обычными амбулаторными лекарствами и конкретными противовирусными схемами не были единообразными, но зависели от возможных механизмов взаимодействия каждой антивирусной схемы и сопутствующего лечения. В целом, по сравнению со старыми схемами, взаимодействия с большинством современных ПППД реже вызывались путями CYP и P-gp (рис. 4).GLE / PIB (n = 46) DDI были распределены между DDI, которым способствовал белок, транспортирующий органический анион (OATP; 23,5%), изменение pH (15,7%), P-gp (27,5%) и пути CYP (27,5%). . Взаимодействия ELB / GRZ (n = 73) большую часть времени опосредовались ферментами CYP (49,0%) и белком устойчивости к раку груди (BCRP; 27,5%). В основном это было вызвано взаимодействием со статинами. Некоторые статины метаболизируются ферментами CYP, а также могут транспортироваться через OATP1B1 / 3 и / или BCRP. ELB / GRZ является слабым ингибитором CYP 3A in vivo и блокирует кишечный BCRP.Сопутствующее применение может привести к повышению уровня статинов в крови и увеличению риска побочных эффектов, таких как рабдомиолиз. В отличие от этого, взаимодействия VEL / SOF ± VOX (без VOX: n = 58; с VOX: n = 9) в> 50% случаев (VEL / SOF: 56,8%; VEL / SOF + VOX: 60,0%) , были из-за того, что PPI увеличивал pH желудочного сока, тем самым вызывая более низкие скорости абсорбции, в основном, VEL. DDI между обычными амбулаторными препаратами и VEL / SOF ± VOX через BCRP (6,8%; с VOX: 20,0%), P-gp (15,9%; с VOX: 0,0%) и ферментами CYP (20.5%; с VOX: 20,0%), но были представлены меньше в этой части когорты (рисунок 4; дополнительная таблица 8).
Рисунок 4.
Доля механизмов лекарственного взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС. Сокращения: BCRP, белок устойчивости к раку груди; CYP, фермент цитохрома P450; IMDH, инозин-5’-монофосфатдегидрогеназа; INR, международное нормализованное соотношение; ОАТФ, полипептид, переносящий органический анион; ПЭГ-ИФН, пегилированный интерферон; P-gp, P-гликопротеин; УГТ, UDP-глюкуронозилтрансфераза.
Рисунок 4.
Доля механизмов лекарственного взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС. Сокращения: BCRP, белок устойчивости к раку груди; CYP, фермент цитохрома P450; IMDH, инозин-5’-монофосфатдегидрогеназа; INR, международное нормализованное соотношение; ОАТФ, полипептид, переносящий органический анион; ПЭГ-ИФН, пегилированный интерферон; P-gp, P-гликопротеин; УГТ, UDP-глюкуронозилтрансфераза.
Обсуждение
В эпоху PEG-IFNα / RBV DDI не вызывали особого беспокойства.DDI в основном возникли как новая проблема с одобрением ПППД для лечения инфекции HCV [11]. Хотя эта работа впервые предоставляет обширные данные о DDI для самых последних схем DAA, она также позволяет провести подробное сравнение между каждым этапом эволюции терапии HCV за последние годы. Здесь мы показываем, что различные схемы ПППД, которые использовались за последнее десятилетие, сильно различаются по своему общему потенциалу вызывать DDI при амбулаторном лечении пациентов с ВГС. В настоящее время наиболее широко используемые ПППД демонстрируют умеренный профиль риска DDI, который значительно ниже по сравнению с ИП первого поколения, используемыми с 2011 года, или комбинациями с бустером ритонавиром, используемыми с 2014 года [10, 20].Однако наша работа также демонстрирует, что, несмотря на эти преимущества, общая частота DDI в реальном анализе оставалась более или менее стабильной в течение периодов лечения, при этом пострадали около 40% пациентов с HCV. Преимущества терапии ВГС сопровождались изменением эпидемиологии пациентов с ВГС, в основном из-за соответствия критериям лечения и расширения масштабов лечения [1, 14, 33]. Некоторые из этих изменений (например, более высокая частота полипрагмазии) по крайней мере частично противодействовали более низкому потенциальному риску DDI с новыми схемами DAA.Таким образом, мы приходим к выводу, что DDI остаются актуальными, их нельзя недооценивать и их следует учитывать при ведении пациентов с ВГС.
Наш анализ показывает, что характеристики пациентов с ВГС действительно изменились в течение различных периодов лечения. Частота лечения пациентов с циррозом печени значительно снизилась. Кроме того, средний возраст пациентов снизился, но, что важно, увеличилась доля пациентов в возрасте ≥75 лет и / или с полипрагмазией.Можно предположить, что это результат лечебной политики последних лет. Пациенты с запущенными стадиями заболевания печени сначала лечились в нашем и нескольких других центрах [7, 14, 34]. Многие из этих пациентов были инфицированы до того, как в начале 1990-х годов были введены тесты на анти-ВГС. Однако наиболее сложные случаи (например, серьезные противопоказания, декомпенсированный цирроз и почечная недостаточность) или случаи без запущенного заболевания, особенно в пожилом возрасте, часто откладывались [7, 14].В результате общая популяция ВГС, с которой мы сейчас сталкиваемся при лечении ВГС, становится моложе (снижается вероятность запущенного заболевания печени). Однако в то же время доля подгруппы пациентов с тяжелыми осложнениями (например, пожилой возраст, полипрагмазия) увеличивается, поскольку современные схемы ПППД значительно улучшили безопасность и эффективность в этой группе [21, 26, 35–37]. ]. Сосредоточив внимание, например, на иммуносупрессивных препаратах, мы зафиксировали значительный рост из-за новых вариантов лечения реципиентов почечного трансплантата (например, глекапревир / пибрентасвир и элбасвир / гразопревир).Доступные отличные варианты лечения вызвали интенсивные дискуссии об использовании ВГС-положительных донорских органов для ВГС-отрицательных реципиентов. Кажется вероятным, что лечение реципиентов трансплантата может оставаться особенно актуальным в ближайшем будущем [38]. Эти пациенты часто получают очень сложную полипрагмазию, когда иммунодепрессанты (например, сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус) сами являются потенциальными партнерами для соответствующих DDI [39].
Изменения в эпидемиологии популяции ВГС могут, кроме того, повлиять на частоту наиболее значимых механизмов DDI.Кроме того, существенную роль также играют индивидуальные химические и фармакокинетические характеристики каждого DAA. Действительно, в настоящей работе подчеркивается, что пути, участвующие в DDI в реальном мире, различны для каждой схемы. Статины чаще взаимодействуют с ELB / GRZ, а схемы, содержащие VEL, демонстрируют большую часть DDI через повышение pH в желудке. При рассмотрении более новых механизмов, в основном вызываемых ИПП, определенно требуется больше данных [40]. Из-за разнообразия доступных DAA оценка DDI стала более сложной.
Индивидуальное ведение пациентов, особенно у сложных пациентов, остается очень важным. Однако следует также отметить, что строгие противопоказания из-за DDI были довольно редки при использовании современных DAA, а оставшиеся значительные DDI казались вполне управляемыми путем изменения доз или вмешательств по мониторингу. Прежде всего, понимание DDI по-прежнему представляет собой наиболее важный шаг. Такие инструменты, как www.hep-druginteractions.org, предоставляют вовлеченным специалистам здравоохранения надежные ресурсы для выявления потенциальных DDI и борьбы с ними.
Настоящая работа имеет некоторые ограничения. Во-первых, это одноцентровый анализ из специализированного специализированного центра. Таким образом, вероятна более высокая частота пациентов с более поздними стадиями заболевания печени, о чем свидетельствует более высокая, чем в среднем, частота пациентов с циррозом. Однако следует отметить, что не пациенты с циррозом печени, а пациенты пожилого возраста показали сравнительно более высокий риск развития DDI, как показано в нашем анализе и как сообщалось ранее [21]. Во-вторых, с ограничениями для пожилых пациентов для клинических испытаний и низкой вероятностью трансплантации печени, мы не могли ожидать, что пожилые пациенты были чрезмерно представлены в нашем учреждении.То же самое касается пациентов, употребляющих наркотики внутривенно (ЛУИН). Что касается ЛУИН, мы бы скорее процитировали, что они были недостаточно представлены из-за того, что активные потребители наркотиков чаще проходят лечение в других центрах. В-третьих, нельзя исключить занижение сведений о сопутствующем лечении и несоблюдение рекомендаций по ведению DDI, поскольку сбор данных о лекарствах основывался на самоотчетах пациентов и рекомендательных письмах от врачей. Кроме того, врачи могли изменить сопутствующее лекарство в ожидании противовирусной терапии.Поэтому мы отслеживали изменения в сопутствующем лечении еще до начала противовирусной терапии, чтобы включить любые изменения, связанные с подозрением на DDI.
Потребуются дальнейшие исследования DDI в терапии ВГС, чтобы обеспечить безопасное расширение масштабов лечения ВГС, что необходимо для достижения целей Всемирной организации здравоохранения и, в конечном итоге, для достижения элиминации ВГС. В популяции ВГС в ближайшие годы обязательно произойдут дальнейшие изменения, которые повлияют на риск заражения DDI, а также на наиболее важные лекарственные препараты и задействованные механизмы.Неограниченное лечение групп высокого риска, таких как ЛУИН, потребует общих соображений и стратегий относительно того, как обращаться с наиболее значимыми потенциальными DDI в этой конкретной группе, поскольку адекватный мониторинг во время терапии не всегда может быть возможным.
Насколько нам известно, это первая работа, в которой оценивается риск DDI при различных схемах в различные периоды времени, а также первая работа, в которой рассматриваются самые последние схемы DAA, а также соответствующие механизмы DDI. Он показывает, что, несмотря на улучшенные новые противовирусные схемы, частота значительных реальных DDI в меняющейся эпидемиологии пациентов с ВГС не снизилась, а осталась стабильной.Поэтому тщательная оценка регулярных амбулаторных лекарств пациентов и индивидуальная оценка потенциальных DDI кажутся как никогда важными.
Дополнительные данные
Дополнительные материалы доступны на сайте Open Forum Infectious Diseases онлайн. Состоящие из данных, предоставленных авторами для удобства читателя, размещенные материалы не копируются и являются исключительной ответственностью авторов, поэтому вопросы или комментарии следует адресовать соответствующему автору.
Благодарности
Благодарим пациентов-участников.
Финансовая поддержка. Работа частично финансировалась DZIF (Немецкий центр исследования инфекций).
Возможный конфликт интересов. F.M. получил финансовую поддержку для www.hep-druginteractions.org от компаний AbbVie, Merck, Gilead и Janssen; гонорары за лекции или консультативные советы получали от компаний AbbVie, Merck, Gilead и Janssen.М.П.М. получил финансовую поддержку в качестве главного исследователя / исследования от Bristol Myers Squibb, Gilead, Merck (MSD) и AbbVie. Он также получил гранты от Bristol Myers Squibb, Gilead, Merck (MSD) и AbbVie. Он также получал личные гонорары за консультации, лекции и поддержку командировок от Bristol Myers Squibb, Gilead, Merck (MSD) и AbbVie. Д. получил финансовую поддержку для www.hep-druginteractions.org от компаний AbbVie, Merck, Gilead и Janssen; гонорары за лекции или консультативные советы получали от компаний AbbVie, Merck, Gilead и Janssen.M.C. получил личные сборы от AbbVie, личные сборы от Bristol-Myers Squibb, личные сборы от Gilead Sciences, личные сборы от Janssen-Cilag, гранты и личные сборы от Roche, личные сборы от Merck (MSD), личные сборы от Biogen, личные сборы от Falk Foundation, личные сборы от Boehringer Ingelheim, личные сборы от Siemens и личные сборы от Spring Bank. C.H.z.S. получил гранты на поездки от компаний Novartis и Gilead. Б.М. получал гонорары за докладчиков и / или консультантов от Abbott Molecular, Astellas, Intercept, Falk, AbbVie, Norgine, Bristol Myers Squibb, Fujirebio, Janssen-Cilag, Merck (MSD) и Roche.Он также получил исследовательскую поддержку от компаний Abbott Molecular и Roche. Все остальные авторы не сообщают о потенциальных конфликтах.
Доступность данных . Данные не являются общедоступными.
Вклад авторов. B.M., C.H.z.S. и B.S. разработал работу. Б.С. и M.W. собрали и проанализировали данные. Все авторы внесли существенный вклад в интерпретацию данных. B.M., C.H.z.S. и B.S. подготовил рукопись. Все авторы критически отредактировали рукопись.Все авторы одобрили публикацию рукописи и поэтому несут ответственность за все аспекты работы. Б.М. и C.H.z.S. руководил работой.
Список литературы
2.
McHutchison
JG
,
Everson
GT
,
Gordon
SC
и др.
PROVE1 Исследовательская группа
.
Телапревир с пегинтерфероном и рибавирином для лечения хронической инфекции HCV генотипа 1
.
N Engl J Med
2009
;
360
:
1827
—
38
.3.
Foster
GR
,
Hézode
C
,
Bronowicki
JP
, et al.
Телапревир отдельно или с пегинтерфероном и рибавирином снижает РНК ВГС у пациентов с хроническими инфекциями генотипа 2, но не инфекциями генотипа 3
.
Гастроэнтерология
2011
;
141
:
881
—
889.e1
.4.
Poordad
F
,
McCone
J
Jr,
Bacon
BR
и др.
СПРИНТ-2 Следователи
.
Боцепревир для нелеченой хронической инфекции HCV генотипа 1
.
N Engl J Med
2011
;
364
:
1195
—
206
. 5.
Бэкон
BR
,
Гордон
SC
,
Лавиц
E
и др.
Исследователи ВГС RESPOND-2
.
Боцепревир для лечения хронической инфекции HCV генотипа 1, ранее лечившейся
.
N Engl J Med
2011
;
364
:
1207
—
17
.6.
Hézode
C
,
Forestier
N
,
Dusheiko
G
, et al.
Группа исследования PROVE2
.
Телапревир и пегинтерферон с рибавирином или без него при хронической инфекции ВГС
.
N Engl J Med
2009
;
360
:
1839
—
50
.7.
Маасуми
B
,
Порт
K
,
Маркова
AA
и др.
Приемлемость и безопасность тройной терапии гепатита С: уроки, извлеченные из первого опыта в реальных условиях
.
PLoS One
2013
;
8
:
e55285
.8.
Hézode
C
,
Fontaine
H
,
Dorival
C
и др.
Исследовательская группа CUPIC
.
Тройная терапия для пациентов с ВГС-циррозом, прошедших лечение, в многоцентровой когорте Французской программы раннего доступа (ANRS CO20-CUPIC) — NCT01514890
.
J Hepatol
2013
;
59
:
434
—
41
.9.
Maasoumy
B
,
Порт
K
,
Deterding
K
и др.
Ограниченная эффективность и профиль безопасности тройной терапии на основе ингибиторов протеазы против хронического гепатита С в реальной когорте с высокой долей прогрессирующих заболеваний печени
.
Eur J Гастроэнтерол Hepatol
2014
;
26
:
836
—
45
.10.
Maasoumy
B
,
Порт
K
,
Calle Serrano
B
и др.
Клиническое значение лекарственного взаимодействия в эпоху противовирусных препаратов прямого действия против хронического гепатита С
.
Алимент Фармакол Тер
2013
;
38
:
1365
—
72
.11.
Kiser
JJ
,
Burton
JR
Jr,
Everson
GT
.
Лекарственные взаимодействия при противовирусной терапии хронического гепатита С
.
Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол
2013
;
10
:
596
—
606
.12.
Dechanont
S
,
Maphanta
S
,
Butthum
B
,
Kongkaew
C
.
Госпитализация / посещение больниц, связанных с лекарственными взаимодействиями: систематический обзор и метаанализ
.
Pharmacoepidemiol Drug Saf
2014
;
23
:
489
—
97
. 13.
Patel
N
,
Nasiri
M
,
Koroglu
A
и др.
Поперечное исследование, сравнивающее частоту лекарственных взаимодействий после добавления симепревира или софосбувира к лекарственным профилям пациентов с моноинфекцией гепатита С
.
Инфекция Dis Ther
2015
;
4
:
67
—
78
.14.
Höner Zu Siederdissen
C
,
Maasoumy
B
,
Deterding
K
, et al.
Приемлемость и безопасность первой безинтерфероновой терапии гепатита С в реальных условиях
.
Liver Int
2015
;
35
:
1845
—
1852
. 15.
Afdhal
N
,
Zeuzem
S
,
Kwo
P
и др.
Исследователи ИОН-1
.
Ледипасвир и софосбувир при нелеченой инфекции HCV генотипа 1
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1889
—
98
. 16.
Afdhal
N
,
Reddy
KR
,
Nelson
DR
и др.
Исследователи ИОН-2
.
Ледипасвир и софосбувир для лечения ранее пролеченной инфекции HCV генотипа 1
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1483
—
93
.17.
Kowdley
KV
,
Gordon
SC
,
Reddy
KR
и др.
Исследователи ИОН-3
.
Ледипасвир и софосбувир в течение 8 или 12 недель для лечения хронического гепатита С без цирроза печени
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1879
—
88
. 18.
Feld
JJ
,
Kowdley
KV
,
Coakley
E
и др.
Лечение ВГС ABT-450 / r-омбитасвиром и дасабувиром рибавирином
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1594
—
603
.19.
Poordad
F
,
Hezode
C
,
Trinh
R
и др.
ABT-450 / r-омбитасвир и дасабувир с рибавирином для лечения гепатита С с циррозом печени
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1973
—
82
.20.
Höner Zu Siederdissen
C
,
Maasoumy
B
,
Marra
F
, et al.
Лекарственные взаимодействия с новыми пероральными противовирусными агентами, не содержащими интерферон, в большой реальной когорте
.
Clin Infect Dis
2016
;
62
:
561
—
567
. 21.
Vermehren
J
,
Peiffer
KH
,
Welsch
C
и др.
Эффективность и безопасность противовирусного лечения прямого действия и клиническое значение лекарственного взаимодействия у пожилых пациентов с хронической вирусной инфекцией гепатита С
.
Алимент Фармакол Тер
2016
;
44
:
856
—
65
. 22.
Марра
F
,
Höner Zu Siederdissen
C
,
Khoo
S
и др.
Клиническое влияние фармакокинетических взаимодействий между ингибитором протеазы ВГС симепревиром и часто используемыми сопутствующими препаратами
.
Br J Clin Pharmacol
2018
;
84
:
961
—
71
. 23.
Kondili
LA
,
Gaeta
GB
,
Ieluzzi
D
и др.
Реальные данные о потенциальных лекарственных взаимодействиях у пациентов с хронической вирусной инфекцией гепатита С, получающих противовирусную терапию ПППД без интерферона, в когортном исследовании PITER
.
PLoS One
2017
;
12
:
e0172159
.24.
Gane
E
,
Lawitz
E
,
Pugatch
D
и др.
Глекапревир и пибрентасвир у пациентов с ВГС и тяжелой почечной недостаточностью
.
N Engl J Med
2017
;
377
:
1448
—
55
. 25.
Zeuzem
S
,
Foster
GR
,
Wang
S
и др.
Глекапревир-пибрентасвир в течение 8 или 12 недель при инфекции HCV генотипа 1 или 3
.
N Engl J Med
2018
;
378
:
354
—
69
. 26.
Roth
D
,
Nelson
DR
,
Bruchfeld
A
и др.
Гразопревир плюс эльбасвир у пациентов, ранее не получавших лечения, и пациентов, прошедших курс лечения с инфекцией вируса гепатита С генотипа 1 и хроническим заболеванием почек 4-5 стадии (исследование C-SURFER): комбинированное исследование фазы 3
.
Ланцет
2015
;
386
:
1537
—
45
.27.
Jacobson
IM
,
Lawitz
E
,
Kwo
PY
, et al.
Безопасность и эффективность элбасвира / гразопревира у пациентов с вирусной инфекцией гепатита С и компенсированным циррозом печени: комплексный анализ
.
Гастроэнтерология
2017
;
152
:
1372
—
1382.e2
.28.
Foster
GR
,
Afdhal
N
,
Roberts
SK
и др.
АСТРАЛ-2 Следователи; АСТРАЛ-3 Сыщики
.
Софосбувир и велпатасвир при инфекции генотипа 2 и 3 ВГС
.
N Engl J Med
2015
;
373
:
2608
—
17
. 29.
Feld
JJ
,
Jacobson
IM
,
Hézode
C
и др.
АСТРАЛ-1 Следователи
.
Софосбувир и велпатасвир при инфицировании генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС
.
N Engl J Med
2015
;
373
:
2599
—
607
.30.
Bourlière
M
,
Gordon
SC
,
Flamm
SL
и др.
POLARIS-1 и POLARIS-4 Исследователи
.
Софосбувир, велпатасвир и воксилапревир для лечения ранее пролеченной инфекции ВГС
.
N Engl J Med
2017
;
376
:
2134
—
46
. 31.
Европейская ассоциация изучения печени (EASL)
.
Рекомендации EASL по лечению гепатита С 2018
.
J Hepatol
2018
;
69
:
461
—
511
.32.
Friedrich-Rust
M
,
Ong
MF
,
Martens
S
и др.
Проведение транзиторной эластографии для определения стадии фиброза печени: метаанализ
.
Гастроэнтерология
2008
;
134
:
960
—
74
.33.
Wedemeyer
H
,
Dore
GJ
,
Ward
JW
.
Оценки бремени ВГС во всем мире — восполнение пробелов
.
J Viral Hepat
2015
;
22
(
Дополнение 1
):
1
—
5
. 34.
Kittner
JM
,
Weiss
NM
,
Wiltink
J
и др.
Отложить или угостить? Причины принятия решения о лечении пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1 в раннюю эру противовирусных препаратов прямого действия
.
Dig Liver Dis
2014
;
46
:
67
—
71
.35.
Charlton
M
,
Everson
GT
,
Flamm
SL
и др.
Сыщики СОЛАР-1
.
Ледипасвир и софосбувир плюс рибавирин для лечения инфекции ВГС у пациентов с запущенным заболеванием печени
.
Гастроэнтерология
2015
;
149
:
649
—
59
.36.
Manns
M
,
Samuel
D
,
Gane
EJ
, et al.
СОЛНЕЧНИК-2 Исследователи
.
Ледипасвир и софосбувир плюс рибавирин у пациентов с вирусной инфекцией гепатита С генотипа 1 или 4 и запущенной болезнью печени: многоцентровое открытое рандомизированное исследование фазы 2
.
Lancet Infect Dis
2016
;
16
:
685
—
97
.37.
Reau
N
,
Kwo
PY
,
Rhee
S
и др.
Лечение глекапревиром / пибрентасвиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени или почки и инфицированных вирусом гепатита С
.
Гепатология
2018
;
68
:
1298
—
307
,38.
Гонсалес
SA
,
Троттер
JF
.
Рост опиоидной эпидемии и гепатита С-положительных органов: новая эра в трансплантации печени
.
Гепатология
2018
;
67
:
1600
—
8
.39.
Ортиз
GA
,
Триведи
HD
,
Надер
C
.
Фармакокинетика и лекарственные взаимодействия лекарств, используемых для лечения вирусной инфекции гепатита С при хронической болезни почек и трансплантации почки
.
Hemodial Int
2018
;
22
(
Дополнение 1
):
22
—
35
.40.
Yu
G
,
Zheng
Y
,
Yu
Y
и др.
Лекарственные взаимодействия, опосредованные желудочной кислотой, с противовирусными препаратами прямого действия при инфекции вируса гепатита С: клиническая значимость и стратегии смягчения последствий
.
Drug Discov Today
2019
;
24
:
845
—
57
.
© Автор (ы) 2020. Опубликовано Oxford University Press от имени Общества инфекционных болезней Америки.
Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs (http: // creativecommons.org / licenses / by-nc-nd / 4.0 /), который разрешает некоммерческое воспроизведение и распространение работы на любом носителе, при условии, что оригинальная работа не была изменена или преобразована каким-либо образом, и что работа должным образом процитирована . По вопросам коммерческого повторного использования обращайтесь по адресу [email protected].
.
You may also like
Компоненты школьной готовности: Компоненты психологической готовности к обучению в школе
Стадии прохождения горя: Формирование ресурсно-методической базы паллиативной помощи детям » Благотворительный фонд развития паллиативной помощи
Как проявляется депрессия у женщин симптомы и что делать: симптомы, причины возникновения у мужчин и женщин, способы борьбы
Как заставить себя писать: 50 способов заставить себя писать. Перевод. — Бобры
Этот ретроспективный анализ был проведен в соответствии с принципами надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларацией и одобрен местным комитетом по этике Медицинской школы Ганновера (Nr.8132_BO_K_2018). Все пациенты дали письменное информированное согласие.
33″ data-legacy-id=»s9″> Изменение эпидемиологии популяции, подвергшейся лечению ВГС с 2014 г. Всего в анализ были включены 668 пациентов; 45,1% были женщинами, а 45,1% страдали циррозом печени. Среднее количество лекарств в обычном амбулаторном лечении (диапазон) составляло 3 (0–19). Средний возраст (диапазон) составлял 55,5 (18–85) лет. Кроме того, 44 пациента (6,6%) были старше 75 лет. Средний возраст пациентов со временем колебался, при этом средний возраст пациентов был ниже в последний период (средний возраст в годах: A: 55.3, В: 58,2, С: 52,9; A – B P = 0,011, B – C P <0,001 и A – C P = 0,033). Однако доля пациентов в возрасте ≥75 лет увеличилась с первого по третий период наблюдения (A: 3,1%, B: 9,8%, C: 5,6%; A – B P = 0,010, B – C P = 0,079 и A – C P = 0,235). Следует отметить, что частота цирроза печени среди пациентов, получающих противовирусное лечение, значительно снизилась с годами (A: 80,2%, B: 44,1%, C: 23,2%; A – B P <.001, B – C P <0,001 и A – C P <0,001). Напротив, у пациентов с трансплантацией почки, получавших сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус, увеличивалось со временем (A: 0,0%, B: 2,3%, C: 4,0%; A – C P = 0,008) (Таблица 1). Хотя не было заметных изменений в среднем количестве лекарств за разные периоды времени (A: 3, B: 3, C: 2), мы зафиксировали численное постоянное увеличение доли пациентов, принимающих ≥8 препаратов в качестве амбулаторных препаратов. (О: 11.1%, В: 15,2%, С: 17,2%; A – B P = 0,231, B – C P = 0,549 и A – C P = 0,089) (таблица 1, рисунок 1). В этой конкретной подгруппе пациентов 32,0% и 9,0% были старше 65 лет и 75 лет соответственно. Частота цирроза печени составила 52,0%.
Таблица 1. Исходные характеристики когорты
. Всего когорта
. янв. 2014 г. — ноя 2014 г.
. ноябрь 2014 г. — август 2016 г.
. авг. 2016 г. — июл 2018 г.
. Кол-во пациентов (%) 668 (100,0) 162 (24,3) 256 (38,3) 250 (37,4) Пол, Кол. (%) Внутренний 301 (45,1) 65 (40,1) 122 (47,7) 114 (45,6) Наружный 90,124 369)
97 (59,9) 134 (52,3) 136 (54,4) Возраст, средний (диапазон), лет 55,5 (18–85) [6,6% ≥75 лет] 55,3 (24–81) [3,1% ≥75 лет] 58,2 (24–85) [9,8% ≥75 лет] 52,9 (18–82) [5,6% ≥75 лет] Цирроз, № (%) 301 (45,1) 130 (80,2) 113 (44,1) 58 (23,2) Детский A 247 (82,1) 108 (83.1) 94 (83,2) 45 (77,6) Детский B 38 (12,6) 19 (14,6) 10 (8,8) 9 (15,5) Детский C 5 (1,7) 2 (1,5) 3 (2,7) 0 (0) Н / Д 11 (3,7) 1 (0,8) 6 (5,3) 4 (6,9) Генотип ВГС, No. (%) 1 477 (71.4) 101 (62,3) 217 (84,8) 159 (63,6) 2 29 (4,3) 13 (8,0) 2 (0,8) 14 (5,6) 3 123 (18,4) 42 (25,9) 23 (9,0) 58 (23,2) 4 22 (3,3) 4 (2,5) 7 (2,7 ) 11 (4,4) 5 7 (1,0) 1 (0.6) 2 (0,8) 4 (1,6) 6 1 (0,1) 0 (0) 0 (0) 1 (0,4) N / A 9 (1,3) 1 (0,6) 5 (2,0) 3 (1,2) Количество амбулаторных лекарств, среднее (диапазон) 3 (0–19) 3 (0 –18) 3 (0–16) 2 (0–19) Пациенты с трансплантацией почки, получающие сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус 16 (2.4) 0 (0) 6 (2,3) 10 (4,0)
. Всего когорта
. янв. 2014 г. — ноя 2014 г.
. ноябрь 2014 г. — август 2016 г.
. авг. 2016 г. — июл 2018 г.
. Количество пациентов (%) 668 (100,0) 162 (24,3) 256 (38,3) 250 (37.4) Пол, No. (%) Женский 301 (45,1) 65 (40,1) 122 (47,7) 114 (45,65) Мужской 367 (54,9) 97 (59,9) 134 (52,3) 136 (54,4) Возраст, средний (диапазон), лет 55,5 (18–85) [ 6,6% ≥75 лет] 55,3 (24–81) [3,1% ≥75 лет] 58.2 (24–85) [9,8% ≥75 лет] 52,9 (18–82) [5,6% ≥75 лет] Цирроз, № (%) 301 (45,1) 130 (80,2 ) 113 (44,1) 58 (23,2) Детский A 247 (82,1) 108 (83,1) 94 (83,2) 45 (77,6) Детский B Детский B 38 (12,6) 19 (14,6) 10 (8,8) 9 (15,5) Детский C 5 (1.7) 2 (1,5) 3 (2,7) 0 (0) НЕТ 11 (3,7) 1 (0,8) 6 (5,3) 4 (6,9) ) Генотип ВГС, No. (%) 1 477 (71,4) 101 (62,3) 217 (84,6) 217 (84,8) 2 29 (4,3) 13 (8.0) 2 (0,8) 14 (5,6) 3 123 (18,4) 42 (25,9) 23 (9,0) 58 (23,2) 4 4 22 (3,3) 4 (2,5) 7 (2,7) 11 (4,4) 5 7 (1,0) 1 (0,6) 2 (0,8) 4 (1,6 ) 6 1 (0,1) 0 (0) 0 (0) 1 (0.4) Н / Д 9 (1,3) 1 (0,6) 5 (2,0) 3 (1,2) Количество амбулаторных лекарств, среднее (диапазон) 3 ( 0–19) 3 (0–18) 3 (0–16) 2 (0–19) Пациенты с трансплантацией почки, получающие сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус 16 (2,4) 0 (0) 6 (2,3) 10 (4,0)
Таблица 1.
Исходные характеристики когорты
. Всего когорта
. янв. 2014 г. — ноя 2014 г.
. ноябрь 2014 г. — август 2016 г.
. авг. 2016 г. — июл 2018 г.
. Кол-во пациентов (%) 668 (100,0) 162 (24,3) 256 (38,3) 250 (37,4) Пол, Кол. (%) Женский 301 (45.1) 65 (40,1) 122 (47,7) 114 (45,6) Мужской 367 (54,9) 97 (59,9) 134 (52,3) 136 (54,4) Возраст, средний (диапазон), лет 55,5 (18–85) [6,6% ≥75 лет] 55,3 (24–81) [3,1% ≥75 лет] 58,2 (24–85) [ 9,8% ≥75 лет] 52,9 (18–82) [5,6% ≥75 лет] Цирроз, No. (%) 301 (45,1) 130 (80.2) 113 (44,1) 58 (23,2) Детский A 247 (82,1) 108 (83,1) 94 (83,2) 45 (77,6) Детский 38 (12,6) 19 (14,6) 10 (8,8) 9 (15,5) Детский C 5 (1,7) 2 (1,5) 3 (2,7) 0 (0) НЕТ 11 (3,7) 1 (0.8) 6 (5,3) 4 (6,9) Генотип ВГС, Кол-во (%) 1 477 (71124) 9012,3 ) 217 (84,8) 159 (63,6) 2 29 (4,3) 13 (8,0) 2 (0,8) 14 (5,6) 3 123 (18,4) 42 (25,9) 23 (9.0) 58 (23,2) 4 22 (3,3) 4 (2,5) 7 (2,7) 11 (4,4) 5 7 (1,0) 1 (0,6) 2 (0,8) 4 (1,6) 6 1 (0,1) 0 (0) 0 (0) 1 (0,4) N / A 9 (1,3) 1 (0,6) 5 (2,0) 3 (1,2) No.амбулаторные препараты, медиана (диапазон) 3 (0–19) 3 (0–18) 3 (0–16) 2 (0–19) Пациенты с трансплантацией почки, получающие сиролимус, эверолимус , циклоспорин или такролимус 16 (2,4) 0 (0) 6 (2,3) 10 (4,0)
. Всего когорта
. янв. 2014 г. — ноя 2014 г.
. ноябрь 2014 г. — август 2016 г.
. авг. 2016 г. — июл 2018 г.
. Кол-во пациентов (%) 668 (100,0) 162 (24,3) 256 (38,3) 250 (37,4) Пол, Кол. (%) Внутренний 301 (45,1) 65 (40,1) 122 (47,7) 114 (45,6) Наружный 90,124 369)
97 (59,9) 134 (52,3) 136 (54,4) Возраст, средний (диапазон), лет 55,5 (18–85) [6,6% ≥75 лет] 55,3 (24–81) [3,1% ≥75 лет] 58,2 (24–85) [9,8% ≥75 лет] 52,9 (18–82) [5,6% ≥75 лет] Цирроз, № (%) 301 (45,1) 130 (80,2) 113 (44,1) 58 (23,2) Детский A 247 (82,1) 108 (83.1) 94 (83,2) 45 (77,6) Детский B 38 (12,6) 19 (14,6) 10 (8,8) 9 (15,5) Детский C 5 (1,7) 2 (1,5) 3 (2,7) 0 (0) Н / Д 11 (3,7) 1 (0,8) 6 (5,3) 4 (6,9) Генотип ВГС, No. (%) 1 477 (71.4) 101 (62,3) 217 (84,8) 159 (63,6) 2 29 (4,3) 13 (8,0) 2 (0,8) 14 (5,6) 3 123 (18,4) 42 (25,9) 23 (9,0) 58 (23,2) 4 22 (3,3) 4 (2,5) 7 (2,7 ) 11 (4,4) 5 7 (1,0) 1 (0.6) 2 (0,8) 4 (1,6) 6 1 (0,1) 0 (0) 0 (0) 1 (0,4) N / A 9 (1,3) 1 (0,6) 5 (2,0) 3 (1,2) Количество амбулаторных лекарств, среднее (диапазон) 3 (0–19) 3 (0 –18) 3 (0–16) 2 (0–19) Пациенты с трансплантацией почки, получающие сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус 16 (2.4) 0 (0) 6 (2,3) 10 (4,0)
Рисунок 1.
A, Количество амбулаторных лекарств на исходном уровне. B. Пациенты, принимавшие ≥8 амбулаторных лекарств на исходном уровне.
Рисунок 1.
A, Количество амбулаторных лекарств на исходном уровне. B. Пациенты, принимавшие ≥8 амбулаторных лекарств на исходном уровне.
Способность различных противовирусных веществ вызывать межлекарственные взаимодействия
В общей сложности 353 различных вещества были обнаружены в регулярном амбулаторном лечении когорты (дополнительная таблица 1).У 28 пациентов (4,2%) некоторые лекарства не могли быть четко идентифицированы на основе описания, предоставленного пациентом. Наиболее часто применялись пантопразол (22,0%), левотироксин (14,4%) и спиронолактон (12,3%). В целом, наиболее часто используемые препараты не претерпели значительных изменений с течением времени (дополнительная таблица 2).
Все амбулаторные препараты были оценены с каждым отдельным противовирусным препаратом / схемой на предмет потенциальных DDI, которые могут возникнуть в случае совместного приема. Среди всех схем лечения комбинация OBV / PTV / r и BOC (отдельно) показала самый высокий потенциал для DDI (т. Е. Категории 2, 3 или 4) с анализируемым сопутствующим препаратом (37.1%), тогда как SOF (только) показал самый низкий (2,8%). При подробном изучении различных периодов времени стало очевидно, что в каждом периоде лечения можно было найти ПППД со значительным потенциалом DDI. Как и ожидалось, ИП первой волны BOC и TVR имели гораздо более высокий потенциал для DDI, затрагивая 37,1% и 36,3% амбулаторных лекарств, соответственно. В последующий период, начиная с одобрения SOF, потенциал DDI сильно отличался между отдельными лекарствами, которые были доступны.SOF, SIM и DAC показали потенциал для DDI при 2,8%, 25,2% и 12,5% амбулаторных лекарств, соответственно. Риск DDI увеличился в эпоху первых комбинаций фиксированных доз DAA. Режим без IFN OBV / PTV / r ± DSV показал противопоказания из-за DDI (категория 4) с 30 препаратами из амбулаторных препаратов пациентов (8,5%) и потенциально значимых DDI (категория 3) с 86 из 353 препаратов ( 24,4%) (рисунок 2; дополнительная таблица 3).
Рисунок 2.
Возможные лекарственные взаимодействия со всеми амбулаторными лекарствами из когорты. Аббревиатура: ПЭГ-ИФН, пегилированный интерферон.
Рисунок 2.
Возможные лекарственные взаимодействия со всеми амбулаторными лекарствами из когорты. Аббревиатура: ПЭГ-ИФН, пегилированный интерферон.
По сравнению с предыдущими периодами лечения, наиболее часто используемые в настоящее время схемы, GLE / PIB, ELB / GRZ, VEL / SOF ± VOX, не сильно различались по своему потенциалу для DDI. Частота потенциальных DDI при приеме амбулаторных лекарств варьировалась от 12.От 2% до 19,8%. Противопоказания из-за DDI (категория 4) проявлялись до 4,5% сопутствующих лекарств, до 10,5% сопутствующих лекарств имели потенциально значительный DDI (категория 3) с противовирусными препаратами, и до 5,1% демонстрировали потенциально слабый DDI. (категория 2). В целом, потенциал DDI был ниже по сравнению с большинством старых схем без IFN (рис. 2).
Среди всех 353 прошедших оценку обычных амбулаторных препаратов противоэпилептические препараты (карбамазепин [5 пациентов], эсликарбазепин [1 пациент] и окскарбазепин [1 пациент]), St.Зверобой (1 пациент) и рифампицин (1 пациент) были определены как препараты с наибольшим потенциалом развития DDI, которые противопоказаны для совместного применения с ≥10 из 14 различных противовирусных схем / веществ (дополнительная таблица 4). Основной причиной противопоказаний была сильная индукция CYP этими веществами, что ускоряло метаболизм противовирусных препаратов и снижало эффективность лечения при совместном назначении.
Реальная частота лекарственного взаимодействия при лечении противовирусными препаратами
На втором этапе нашего анализа при оценке DDI учитывались только фактически полученная терапия HCV и сопутствующие лекарства для каждого пациента: в целом частота DDI в периоде B (49.6%) был значительно выше по сравнению с периодами A (37,1%; P = 0,012) и C (38,8%; P = 0,014). Аналогичная картина была задокументирована, когда внимание было сосредоточено исключительно на потенциально значимых DDI (категория ≥3). Более того, частота противопоказаний из-за DDI (категория 4) оставалась постоянной на протяжении всех периодов с небольшим увеличением в период B (A: 3,7%, B: 4,7%, C: 3,6%; A – B P =. 629, B – C P = 0,540 и A – C P = 0,956) (рис. 3A – C).В большинстве этих случаев противопоказанные сопутствующие лекарства были отменены и / или заменены на менее взаимодействующие альтернативы. У некоторых пациентов лечение продолжалось под индивидуальным клиническим наблюдением (дополнительная таблица 5).
Рисунок 3.
Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения вируса гепатита С (ВГС) для каждого пациента на исходном уровне. A, январь 2014 г. — ноябрь 2014 г. B, ноябрь 2014 г. — август 2016 г. C, август 2016 г. — июль 2018 г.D, Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС для каждого пациента на исходном уровне в зависимости от наличия цирроза и возраста. E, Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС для пациентов, принимавших ≥8 лекарств в амбулаторных условиях на исходном уровне. Зеленый: взаимодействия не ожидается; желтый: потенциально слабое взаимодействие; оранжевый: потенциально значимое взаимодействие; красный: не координировать.
Рисунок 3.
Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения вируса гепатита С (ВГС) для каждого пациента на исходном уровне.A, январь 2014 г. — ноябрь 2014 г. B, ноябрь 2014 г. — август 2016 г. C, август 2016 г. — июль 2018 г. D, Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными препаратами и схемами лечения ВГС для каждого пациента на исходном уровне в зависимости от наличия цирроза и возраст. E, Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС для пациентов, принимавших ≥8 лекарств в амбулаторных условиях на исходном уровне. Зеленый: взаимодействия не ожидается; желтый: потенциально слабое взаимодействие; оранжевый: потенциально значимое взаимодействие; красный: не координировать.
Пациенты с циррозом печени и люди в возрасте ≥65 лет использовали значительно больше сопутствующих лекарств (среднее количество препаратов, отсутствие цирроза по сравнению с циррозом: 3,2 против 4,3, P <0,001; <65 лет против ≥65 лет: 3,4 против 5,0, P <0,001). Обе эти подгруппы показали повышенный риск DDI (цирроз: относительный риск [ОР], 1,37; 95% доверительный интервал [ДИ], 1,14–1,63; возраст ≥65 лет: ОР, 1,79; 95% ДИ, 1,52–2,11). . Среди пациентов с циррозом (n = 301) 42,5% имели потенциально значимые DDI (категория 3) при соответствующей терапии DAA, по сравнению с 28.9% пациентов без цирроза печени ( P <0,001). Частота противопоказанного амбулаторного лечения была одинаковой в обеих группах. Среди пациентов в возрасте 18–64 лет (n = 525) 29,0% подвергались риску потенциально значимых DDI (категория 3), тогда как это было у 56,6% и 59,1% ( P <0,001). пациенты в возрасте 65–74 и ≥75 лет соответственно. Частота противопоказанного сопутствующего лечения также была выше у лиц в возрасте ≥65 лет (рис. 3D). Другой особенно уязвимой группой для DDI были пациенты, получающие полипрагмазию.В целом, 9 из 10 пациентов (90,0%), принимавших ≥8 препаратов в амбулаторных условиях, показали как минимум 1 DDI (категория 2–4) (рис. 3E).
Наиболее подходящие лекарственные препараты и фармакокинетические механизмы, участвующие в DDI с применяемыми в настоящее время схемами DAA
Наиболее распространенные амбулаторные препараты, участвующие в значимых DDI (категория 3 или 4) с последними одобренными схемами DAA, VEL / SOF (n = 58), GLE / PIB (n = 46) и ELB / GRZ (n = 73) ), были ингибиторами протонной помпы (ИПП), метамизолом, статинами и карведилолом (дополнительная таблица 6).Более точную информацию о соответствующих DDI и их соответствующих механизмах можно найти в дополнительных данных (дополнительная таблица 7).
DDI между обычными амбулаторными лекарствами и конкретными противовирусными схемами не были единообразными, но зависели от возможных механизмов взаимодействия каждой антивирусной схемы и сопутствующего лечения. В целом, по сравнению со старыми схемами, взаимодействия с большинством современных ПППД реже вызывались путями CYP и P-gp (рис. 4).GLE / PIB (n = 46) DDI были распределены между DDI, которым способствовал белок, транспортирующий органический анион (OATP; 23,5%), изменение pH (15,7%), P-gp (27,5%) и пути CYP (27,5%). . Взаимодействия ELB / GRZ (n = 73) большую часть времени опосредовались ферментами CYP (49,0%) и белком устойчивости к раку груди (BCRP; 27,5%). В основном это было вызвано взаимодействием со статинами. Некоторые статины метаболизируются ферментами CYP, а также могут транспортироваться через OATP1B1 / 3 и / или BCRP. ELB / GRZ является слабым ингибитором CYP 3A in vivo и блокирует кишечный BCRP.Сопутствующее применение может привести к повышению уровня статинов в крови и увеличению риска побочных эффектов, таких как рабдомиолиз. В отличие от этого, взаимодействия VEL / SOF ± VOX (без VOX: n = 58; с VOX: n = 9) в> 50% случаев (VEL / SOF: 56,8%; VEL / SOF + VOX: 60,0%) , были из-за того, что PPI увеличивал pH желудочного сока, тем самым вызывая более низкие скорости абсорбции, в основном, VEL. DDI между обычными амбулаторными препаратами и VEL / SOF ± VOX через BCRP (6,8%; с VOX: 20,0%), P-gp (15,9%; с VOX: 0,0%) и ферментами CYP (20.5%; с VOX: 20,0%), но были представлены меньше в этой части когорты (рисунок 4; дополнительная таблица 8).
Рисунок 4.
Доля механизмов лекарственного взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС. Сокращения: BCRP, белок устойчивости к раку груди; CYP, фермент цитохрома P450; IMDH, инозин-5’-монофосфатдегидрогеназа; INR, международное нормализованное соотношение; ОАТФ, полипептид, переносящий органический анион; ПЭГ-ИФН, пегилированный интерферон; P-gp, P-гликопротеин; УГТ, UDP-глюкуронозилтрансфераза.
Рисунок 4.
Доля механизмов лекарственного взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС. Сокращения: BCRP, белок устойчивости к раку груди; CYP, фермент цитохрома P450; IMDH, инозин-5’-монофосфатдегидрогеназа; INR, международное нормализованное соотношение; ОАТФ, полипептид, переносящий органический анион; ПЭГ-ИФН, пегилированный интерферон; P-gp, P-гликопротеин; УГТ, UDP-глюкуронозилтрансфераза.
Обсуждение
В эпоху PEG-IFNα / RBV DDI не вызывали особого беспокойства.DDI в основном возникли как новая проблема с одобрением ПППД для лечения инфекции HCV [11]. Хотя эта работа впервые предоставляет обширные данные о DDI для самых последних схем DAA, она также позволяет провести подробное сравнение между каждым этапом эволюции терапии HCV за последние годы. Здесь мы показываем, что различные схемы ПППД, которые использовались за последнее десятилетие, сильно различаются по своему общему потенциалу вызывать DDI при амбулаторном лечении пациентов с ВГС. В настоящее время наиболее широко используемые ПППД демонстрируют умеренный профиль риска DDI, который значительно ниже по сравнению с ИП первого поколения, используемыми с 2011 года, или комбинациями с бустером ритонавиром, используемыми с 2014 года [10, 20].Однако наша работа также демонстрирует, что, несмотря на эти преимущества, общая частота DDI в реальном анализе оставалась более или менее стабильной в течение периодов лечения, при этом пострадали около 40% пациентов с HCV. Преимущества терапии ВГС сопровождались изменением эпидемиологии пациентов с ВГС, в основном из-за соответствия критериям лечения и расширения масштабов лечения [1, 14, 33]. Некоторые из этих изменений (например, более высокая частота полипрагмазии) по крайней мере частично противодействовали более низкому потенциальному риску DDI с новыми схемами DAA.Таким образом, мы приходим к выводу, что DDI остаются актуальными, их нельзя недооценивать и их следует учитывать при ведении пациентов с ВГС.
Наш анализ показывает, что характеристики пациентов с ВГС действительно изменились в течение различных периодов лечения. Частота лечения пациентов с циррозом печени значительно снизилась. Кроме того, средний возраст пациентов снизился, но, что важно, увеличилась доля пациентов в возрасте ≥75 лет и / или с полипрагмазией.Можно предположить, что это результат лечебной политики последних лет. Пациенты с запущенными стадиями заболевания печени сначала лечились в нашем и нескольких других центрах [7, 14, 34]. Многие из этих пациентов были инфицированы до того, как в начале 1990-х годов были введены тесты на анти-ВГС. Однако наиболее сложные случаи (например, серьезные противопоказания, декомпенсированный цирроз и почечная недостаточность) или случаи без запущенного заболевания, особенно в пожилом возрасте, часто откладывались [7, 14].В результате общая популяция ВГС, с которой мы сейчас сталкиваемся при лечении ВГС, становится моложе (снижается вероятность запущенного заболевания печени). Однако в то же время доля подгруппы пациентов с тяжелыми осложнениями (например, пожилой возраст, полипрагмазия) увеличивается, поскольку современные схемы ПППД значительно улучшили безопасность и эффективность в этой группе [21, 26, 35–37]. ]. Сосредоточив внимание, например, на иммуносупрессивных препаратах, мы зафиксировали значительный рост из-за новых вариантов лечения реципиентов почечного трансплантата (например, глекапревир / пибрентасвир и элбасвир / гразопревир).Доступные отличные варианты лечения вызвали интенсивные дискуссии об использовании ВГС-положительных донорских органов для ВГС-отрицательных реципиентов. Кажется вероятным, что лечение реципиентов трансплантата может оставаться особенно актуальным в ближайшем будущем [38]. Эти пациенты часто получают очень сложную полипрагмазию, когда иммунодепрессанты (например, сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус) сами являются потенциальными партнерами для соответствующих DDI [39].
Изменения в эпидемиологии популяции ВГС могут, кроме того, повлиять на частоту наиболее значимых механизмов DDI.Кроме того, существенную роль также играют индивидуальные химические и фармакокинетические характеристики каждого DAA. Действительно, в настоящей работе подчеркивается, что пути, участвующие в DDI в реальном мире, различны для каждой схемы. Статины чаще взаимодействуют с ELB / GRZ, а схемы, содержащие VEL, демонстрируют большую часть DDI через повышение pH в желудке. При рассмотрении более новых механизмов, в основном вызываемых ИПП, определенно требуется больше данных [40]. Из-за разнообразия доступных DAA оценка DDI стала более сложной.
Индивидуальное ведение пациентов, особенно у сложных пациентов, остается очень важным. Однако следует также отметить, что строгие противопоказания из-за DDI были довольно редки при использовании современных DAA, а оставшиеся значительные DDI казались вполне управляемыми путем изменения доз или вмешательств по мониторингу. Прежде всего, понимание DDI по-прежнему представляет собой наиболее важный шаг. Такие инструменты, как www.hep-druginteractions.org, предоставляют вовлеченным специалистам здравоохранения надежные ресурсы для выявления потенциальных DDI и борьбы с ними.
Настоящая работа имеет некоторые ограничения. Во-первых, это одноцентровый анализ из специализированного специализированного центра. Таким образом, вероятна более высокая частота пациентов с более поздними стадиями заболевания печени, о чем свидетельствует более высокая, чем в среднем, частота пациентов с циррозом. Однако следует отметить, что не пациенты с циррозом печени, а пациенты пожилого возраста показали сравнительно более высокий риск развития DDI, как показано в нашем анализе и как сообщалось ранее [21]. Во-вторых, с ограничениями для пожилых пациентов для клинических испытаний и низкой вероятностью трансплантации печени, мы не могли ожидать, что пожилые пациенты были чрезмерно представлены в нашем учреждении.То же самое касается пациентов, употребляющих наркотики внутривенно (ЛУИН). Что касается ЛУИН, мы бы скорее процитировали, что они были недостаточно представлены из-за того, что активные потребители наркотиков чаще проходят лечение в других центрах. В-третьих, нельзя исключить занижение сведений о сопутствующем лечении и несоблюдение рекомендаций по ведению DDI, поскольку сбор данных о лекарствах основывался на самоотчетах пациентов и рекомендательных письмах от врачей. Кроме того, врачи могли изменить сопутствующее лекарство в ожидании противовирусной терапии.Поэтому мы отслеживали изменения в сопутствующем лечении еще до начала противовирусной терапии, чтобы включить любые изменения, связанные с подозрением на DDI.
Потребуются дальнейшие исследования DDI в терапии ВГС, чтобы обеспечить безопасное расширение масштабов лечения ВГС, что необходимо для достижения целей Всемирной организации здравоохранения и, в конечном итоге, для достижения элиминации ВГС. В популяции ВГС в ближайшие годы обязательно произойдут дальнейшие изменения, которые повлияют на риск заражения DDI, а также на наиболее важные лекарственные препараты и задействованные механизмы.Неограниченное лечение групп высокого риска, таких как ЛУИН, потребует общих соображений и стратегий относительно того, как обращаться с наиболее значимыми потенциальными DDI в этой конкретной группе, поскольку адекватный мониторинг во время терапии не всегда может быть возможным.
Насколько нам известно, это первая работа, в которой оценивается риск DDI при различных схемах в различные периоды времени, а также первая работа, в которой рассматриваются самые последние схемы DAA, а также соответствующие механизмы DDI. Он показывает, что, несмотря на улучшенные новые противовирусные схемы, частота значительных реальных DDI в меняющейся эпидемиологии пациентов с ВГС не снизилась, а осталась стабильной.Поэтому тщательная оценка регулярных амбулаторных лекарств пациентов и индивидуальная оценка потенциальных DDI кажутся как никогда важными.
Дополнительные данные
Дополнительные материалы доступны на сайте Open Forum Infectious Diseases онлайн. Состоящие из данных, предоставленных авторами для удобства читателя, размещенные материалы не копируются и являются исключительной ответственностью авторов, поэтому вопросы или комментарии следует адресовать соответствующему автору.
Благодарности
Благодарим пациентов-участников.
Финансовая поддержка. Работа частично финансировалась DZIF (Немецкий центр исследования инфекций).
Возможный конфликт интересов. F.M. получил финансовую поддержку для www.hep-druginteractions.org от компаний AbbVie, Merck, Gilead и Janssen; гонорары за лекции или консультативные советы получали от компаний AbbVie, Merck, Gilead и Janssen.М.П.М. получил финансовую поддержку в качестве главного исследователя / исследования от Bristol Myers Squibb, Gilead, Merck (MSD) и AbbVie. Он также получил гранты от Bristol Myers Squibb, Gilead, Merck (MSD) и AbbVie. Он также получал личные гонорары за консультации, лекции и поддержку командировок от Bristol Myers Squibb, Gilead, Merck (MSD) и AbbVie. Д. получил финансовую поддержку для www.hep-druginteractions.org от компаний AbbVie, Merck, Gilead и Janssen; гонорары за лекции или консультативные советы получали от компаний AbbVie, Merck, Gilead и Janssen.M.C. получил личные сборы от AbbVie, личные сборы от Bristol-Myers Squibb, личные сборы от Gilead Sciences, личные сборы от Janssen-Cilag, гранты и личные сборы от Roche, личные сборы от Merck (MSD), личные сборы от Biogen, личные сборы от Falk Foundation, личные сборы от Boehringer Ingelheim, личные сборы от Siemens и личные сборы от Spring Bank. C.H.z.S. получил гранты на поездки от компаний Novartis и Gilead. Б.М. получал гонорары за докладчиков и / или консультантов от Abbott Molecular, Astellas, Intercept, Falk, AbbVie, Norgine, Bristol Myers Squibb, Fujirebio, Janssen-Cilag, Merck (MSD) и Roche.Он также получил исследовательскую поддержку от компаний Abbott Molecular и Roche. Все остальные авторы не сообщают о потенциальных конфликтах.
Доступность данных . Данные не являются общедоступными.
Вклад авторов. B.M., C.H.z.S. и B.S. разработал работу. Б.С. и M.W. собрали и проанализировали данные. Все авторы внесли существенный вклад в интерпретацию данных. B.M., C.H.z.S. и B.S. подготовил рукопись. Все авторы критически отредактировали рукопись.Все авторы одобрили публикацию рукописи и поэтому несут ответственность за все аспекты работы. Б.М. и C.H.z.S. руководил работой.
Список литературы
2.
McHutchison
JG
,
Everson
GT
,
Gordon
SC
и др.
PROVE1 Исследовательская группа
.
Телапревир с пегинтерфероном и рибавирином для лечения хронической инфекции HCV генотипа 1
.
N Engl J Med
2009
;
360
:
1827
—
38
.3.
Foster
GR
,
Hézode
C
,
Bronowicki
JP
, et al.
Телапревир отдельно или с пегинтерфероном и рибавирином снижает РНК ВГС у пациентов с хроническими инфекциями генотипа 2, но не инфекциями генотипа 3
.
Гастроэнтерология
2011
;
141
:
881
—
889.e1
.4.
Poordad
F
,
McCone
J
Jr,
Bacon
BR
и др.
СПРИНТ-2 Следователи
.
Боцепревир для нелеченой хронической инфекции HCV генотипа 1
.
N Engl J Med
2011
;
364
:
1195
—
206
. 5.
Бэкон
BR
,
Гордон
SC
,
Лавиц
E
и др.
Исследователи ВГС RESPOND-2
.
Боцепревир для лечения хронической инфекции HCV генотипа 1, ранее лечившейся
.
N Engl J Med
2011
;
364
:
1207
—
17
.6.
Hézode
C
,
Forestier
N
,
Dusheiko
G
, et al.
Группа исследования PROVE2
.
Телапревир и пегинтерферон с рибавирином или без него при хронической инфекции ВГС
.
N Engl J Med
2009
;
360
:
1839
—
50
.7.
Маасуми
B
,
Порт
K
,
Маркова
AA
и др.
Приемлемость и безопасность тройной терапии гепатита С: уроки, извлеченные из первого опыта в реальных условиях
.
PLoS One
2013
;
8
:
e55285
.8.
Hézode
C
,
Fontaine
H
,
Dorival
C
и др.
Исследовательская группа CUPIC
.
Тройная терапия для пациентов с ВГС-циррозом, прошедших лечение, в многоцентровой когорте Французской программы раннего доступа (ANRS CO20-CUPIC) — NCT01514890
.
J Hepatol
2013
;
59
:
434
—
41
.9.
Maasoumy
B
,
Порт
K
,
Deterding
K
и др.
Ограниченная эффективность и профиль безопасности тройной терапии на основе ингибиторов протеазы против хронического гепатита С в реальной когорте с высокой долей прогрессирующих заболеваний печени
.
Eur J Гастроэнтерол Hepatol
2014
;
26
:
836
—
45
.10.
Maasoumy
B
,
Порт
K
,
Calle Serrano
B
и др.
Клиническое значение лекарственного взаимодействия в эпоху противовирусных препаратов прямого действия против хронического гепатита С
.
Алимент Фармакол Тер
2013
;
38
:
1365
—
72
.11.
Kiser
JJ
,
Burton
JR
Jr,
Everson
GT
.
Лекарственные взаимодействия при противовирусной терапии хронического гепатита С
.
Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол
2013
;
10
:
596
—
606
.12.
Dechanont
S
,
Maphanta
S
,
Butthum
B
,
Kongkaew
C
.
Госпитализация / посещение больниц, связанных с лекарственными взаимодействиями: систематический обзор и метаанализ
.
Pharmacoepidemiol Drug Saf
2014
;
23
:
489
—
97
. 13.
Patel
N
,
Nasiri
M
,
Koroglu
A
и др.
Поперечное исследование, сравнивающее частоту лекарственных взаимодействий после добавления симепревира или софосбувира к лекарственным профилям пациентов с моноинфекцией гепатита С
.
Инфекция Dis Ther
2015
;
4
:
67
—
78
.14.
Höner Zu Siederdissen
C
,
Maasoumy
B
,
Deterding
K
, et al.
Приемлемость и безопасность первой безинтерфероновой терапии гепатита С в реальных условиях
.
Liver Int
2015
;
35
:
1845
—
1852
. 15.
Afdhal
N
,
Zeuzem
S
,
Kwo
P
и др.
Исследователи ИОН-1
.
Ледипасвир и софосбувир при нелеченой инфекции HCV генотипа 1
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1889
—
98
. 16.
Afdhal
N
,
Reddy
KR
,
Nelson
DR
и др.
Исследователи ИОН-2
.
Ледипасвир и софосбувир для лечения ранее пролеченной инфекции HCV генотипа 1
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1483
—
93
.17.
Kowdley
KV
,
Gordon
SC
,
Reddy
KR
и др.
Исследователи ИОН-3
.
Ледипасвир и софосбувир в течение 8 или 12 недель для лечения хронического гепатита С без цирроза печени
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1879
—
88
. 18.
Feld
JJ
,
Kowdley
KV
,
Coakley
E
и др.
Лечение ВГС ABT-450 / r-омбитасвиром и дасабувиром рибавирином
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1594
—
603
.19.
Poordad
F
,
Hezode
C
,
Trinh
R
и др.
ABT-450 / r-омбитасвир и дасабувир с рибавирином для лечения гепатита С с циррозом печени
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1973
—
82
.20.
Höner Zu Siederdissen
C
,
Maasoumy
B
,
Marra
F
, et al.
Лекарственные взаимодействия с новыми пероральными противовирусными агентами, не содержащими интерферон, в большой реальной когорте
.
Clin Infect Dis
2016
;
62
:
561
—
567
. 21.
Vermehren
J
,
Peiffer
KH
,
Welsch
C
и др.
Эффективность и безопасность противовирусного лечения прямого действия и клиническое значение лекарственного взаимодействия у пожилых пациентов с хронической вирусной инфекцией гепатита С
.
Алимент Фармакол Тер
2016
;
44
:
856
—
65
. 22.
Марра
F
,
Höner Zu Siederdissen
C
,
Khoo
S
и др.
Клиническое влияние фармакокинетических взаимодействий между ингибитором протеазы ВГС симепревиром и часто используемыми сопутствующими препаратами
.
Br J Clin Pharmacol
2018
;
84
:
961
—
71
. 23.
Kondili
LA
,
Gaeta
GB
,
Ieluzzi
D
и др.
Реальные данные о потенциальных лекарственных взаимодействиях у пациентов с хронической вирусной инфекцией гепатита С, получающих противовирусную терапию ПППД без интерферона, в когортном исследовании PITER
.
PLoS One
2017
;
12
:
e0172159
.24.
Gane
E
,
Lawitz
E
,
Pugatch
D
и др.
Глекапревир и пибрентасвир у пациентов с ВГС и тяжелой почечной недостаточностью
.
N Engl J Med
2017
;
377
:
1448
—
55
. 25.
Zeuzem
S
,
Foster
GR
,
Wang
S
и др.
Глекапревир-пибрентасвир в течение 8 или 12 недель при инфекции HCV генотипа 1 или 3
.
N Engl J Med
2018
;
378
:
354
—
69
. 26.
Roth
D
,
Nelson
DR
,
Bruchfeld
A
и др.
Гразопревир плюс эльбасвир у пациентов, ранее не получавших лечения, и пациентов, прошедших курс лечения с инфекцией вируса гепатита С генотипа 1 и хроническим заболеванием почек 4-5 стадии (исследование C-SURFER): комбинированное исследование фазы 3
.
Ланцет
2015
;
386
:
1537
—
45
.27.
Jacobson
IM
,
Lawitz
E
,
Kwo
PY
, et al.
Безопасность и эффективность элбасвира / гразопревира у пациентов с вирусной инфекцией гепатита С и компенсированным циррозом печени: комплексный анализ
.
Гастроэнтерология
2017
;
152
:
1372
—
1382.e2
.28.
Foster
GR
,
Afdhal
N
,
Roberts
SK
и др.
АСТРАЛ-2 Следователи; АСТРАЛ-3 Сыщики
.
Софосбувир и велпатасвир при инфекции генотипа 2 и 3 ВГС
.
N Engl J Med
2015
;
373
:
2608
—
17
. 29.
Feld
JJ
,
Jacobson
IM
,
Hézode
C
и др.
АСТРАЛ-1 Следователи
.
Софосбувир и велпатасвир при инфицировании генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС
.
N Engl J Med
2015
;
373
:
2599
—
607
.30.
Bourlière
M
,
Gordon
SC
,
Flamm
SL
и др.
POLARIS-1 и POLARIS-4 Исследователи
.
Софосбувир, велпатасвир и воксилапревир для лечения ранее пролеченной инфекции ВГС
.
N Engl J Med
2017
;
376
:
2134
—
46
. 31.
Европейская ассоциация изучения печени (EASL)
.
Рекомендации EASL по лечению гепатита С 2018
.
J Hepatol
2018
;
69
:
461
—
511
.32.
Friedrich-Rust
M
,
Ong
MF
,
Martens
S
и др.
Проведение транзиторной эластографии для определения стадии фиброза печени: метаанализ
.
Гастроэнтерология
2008
;
134
:
960
—
74
.33.
Wedemeyer
H
,
Dore
GJ
,
Ward
JW
.
Оценки бремени ВГС во всем мире — восполнение пробелов
.
J Viral Hepat
2015
;
22
(
Дополнение 1
):
1
—
5
. 34.
Kittner
JM
,
Weiss
NM
,
Wiltink
J
и др.
Отложить или угостить? Причины принятия решения о лечении пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1 в раннюю эру противовирусных препаратов прямого действия
.
Dig Liver Dis
2014
;
46
:
67
—
71
.35.
Charlton
M
,
Everson
GT
,
Flamm
SL
и др.
Сыщики СОЛАР-1
.
Ледипасвир и софосбувир плюс рибавирин для лечения инфекции ВГС у пациентов с запущенным заболеванием печени
.
Гастроэнтерология
2015
;
149
:
649
—
59
.36.
Manns
M
,
Samuel
D
,
Gane
EJ
, et al.
СОЛНЕЧНИК-2 Исследователи
.
Ледипасвир и софосбувир плюс рибавирин у пациентов с вирусной инфекцией гепатита С генотипа 1 или 4 и запущенной болезнью печени: многоцентровое открытое рандомизированное исследование фазы 2
.
Lancet Infect Dis
2016
;
16
:
685
—
97
.37.
Reau
N
,
Kwo
PY
,
Rhee
S
и др.
Лечение глекапревиром / пибрентасвиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени или почки и инфицированных вирусом гепатита С
.
Гепатология
2018
;
68
:
1298
—
307
,38.
Гонсалес
SA
,
Троттер
JF
.
Рост опиоидной эпидемии и гепатита С-положительных органов: новая эра в трансплантации печени
.
Гепатология
2018
;
67
:
1600
—
8
.39.
Ортиз
GA
,
Триведи
HD
,
Надер
C
.
Фармакокинетика и лекарственные взаимодействия лекарств, используемых для лечения вирусной инфекции гепатита С при хронической болезни почек и трансплантации почки
.
Hemodial Int
2018
;
22
(
Дополнение 1
):
22
—
35
.40.
Yu
G
,
Zheng
Y
,
Yu
Y
и др.
Лекарственные взаимодействия, опосредованные желудочной кислотой, с противовирусными препаратами прямого действия при инфекции вируса гепатита С: клиническая значимость и стратегии смягчения последствий
.
Drug Discov Today
2019
;
24
:
845
—
57
.
© Автор (ы) 2020. Опубликовано Oxford University Press от имени Общества инфекционных болезней Америки.
Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs (http: // creativecommons.org / licenses / by-nc-nd / 4.0 /), который разрешает некоммерческое воспроизведение и распространение работы на любом носителе, при условии, что оригинальная работа не была изменена или преобразована каким-либо образом, и что работа должным образом процитирована . По вопросам коммерческого повторного использования обращайтесь по адресу [email protected].
.
You may also like
Компоненты школьной готовности: Компоненты психологической готовности к обучению в школе
Стадии прохождения горя: Формирование ресурсно-методической базы паллиативной помощи детям » Благотворительный фонд развития паллиативной помощи
Как проявляется депрессия у женщин симптомы и что делать: симптомы, причины возникновения у мужчин и женщин, способы борьбы
Как заставить себя писать: 50 способов заставить себя писать. Перевод. — Бобры
Всего в анализ были включены 668 пациентов; 45,1% были женщинами, а 45,1% страдали циррозом печени. Среднее количество лекарств в обычном амбулаторном лечении (диапазон) составляло 3 (0–19). Средний возраст (диапазон) составлял 55,5 (18–85) лет. Кроме того, 44 пациента (6,6%) были старше 75 лет. Средний возраст пациентов со временем колебался, при этом средний возраст пациентов был ниже в последний период (средний возраст в годах: A: 55.3, В: 58,2, С: 52,9; A – B P = 0,011, B – C P <0,001 и A – C P = 0,033). Однако доля пациентов в возрасте ≥75 лет увеличилась с первого по третий период наблюдения (A: 3,1%, B: 9,8%, C: 5,6%; A – B P = 0,010, B – C P = 0,079 и A – C P = 0,235). Следует отметить, что частота цирроза печени среди пациентов, получающих противовирусное лечение, значительно снизилась с годами (A: 80,2%, B: 44,1%, C: 23,2%; A – B P <.001, B – C P <0,001 и A – C P <0,001). Напротив, у пациентов с трансплантацией почки, получавших сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус, увеличивалось со временем (A: 0,0%, B: 2,3%, C: 4,0%; A – C P = 0,008) (Таблица 1). Хотя не было заметных изменений в среднем количестве лекарств за разные периоды времени (A: 3, B: 3, C: 2), мы зафиксировали численное постоянное увеличение доли пациентов, принимающих ≥8 препаратов в качестве амбулаторных препаратов. (О: 11.1%, В: 15,2%, С: 17,2%; A – B P = 0,231, B – C P = 0,549 и A – C P = 0,089) (таблица 1, рисунок 1). В этой конкретной подгруппе пациентов 32,0% и 9,0% были старше 65 лет и 75 лет соответственно. Частота цирроза печени составила 52,0%.
Таблица 1. Исходные характеристики когорты
. | Всего когорта . | янв. 2014 г. — ноя 2014 г. . | ноябрь 2014 г. — август 2016 г. . | авг. 2016 г. — июл 2018 г. . |
---|---|---|---|---|
Кол-во пациентов (%) | 668 (100,0) | 162 (24,3) | 256 (38,3) | 250 (37,4) |
Пол, Кол. (%) | ||||
Внутренний | 301 (45,1) | 65 (40,1) | 122 (47,7) | 114 (45,6) |
Наружный | 97 (59,9) | 134 (52,3) | 136 (54,4) | |
Возраст, средний (диапазон), лет | 55,5 (18–85) [6,6% ≥75 лет] | 55,3 (24–81) [3,1% ≥75 лет] | 58,2 (24–85) [9,8% ≥75 лет] | 52,9 (18–82) [5,6% ≥75 лет] |
Цирроз, № (%) | 301 (45,1) | 130 (80,2) | 113 (44,1) | 58 (23,2) |
Детский A | 247 (82,1) | 108 (83.1) | 94 (83,2) | 45 (77,6) |
Детский B | 38 (12,6) | 19 (14,6) | 10 (8,8) | 9 (15,5) |
Детский C | 5 (1,7) | 2 (1,5) | 3 (2,7) | 0 (0) |
Н / Д | 11 (3,7) | 1 (0,8) | 6 (5,3) | 4 (6,9) |
Генотип ВГС, No. (%) | ||||
1 | 477 (71.4) | 101 (62,3) | 217 (84,8) | 159 (63,6) |
2 | 29 (4,3) | 13 (8,0) | 2 (0,8) | 14 (5,6) |
3 | 123 (18,4) | 42 (25,9) | 23 (9,0) | 58 (23,2) |
4 | 22 (3,3) | 4 (2,5) | 7 (2,7 ) | 11 (4,4) |
5 | 7 (1,0) | 1 (0.6) | 2 (0,8) | 4 (1,6) |
6 | 1 (0,1) | 0 (0) | 0 (0) | 1 (0,4) |
N / A | 9 (1,3) | 1 (0,6) | 5 (2,0) | 3 (1,2) |
Количество амбулаторных лекарств, среднее (диапазон) | 3 (0–19) | 3 (0 –18) | 3 (0–16) | 2 (0–19) |
Пациенты с трансплантацией почки, получающие сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус | 16 (2.4) | 0 (0) | 6 (2,3) | 10 (4,0) |
. | Всего когорта . | янв. 2014 г. — ноя 2014 г. . | ноябрь 2014 г. — август 2016 г. . | авг. 2016 г. — июл 2018 г. . | |
---|---|---|---|---|---|
Количество пациентов (%) | 668 (100,0) | 162 (24,3) | 256 (38,3) | 250 (37.4) | |
Пол, No. (%) | |||||
Женский | 301 (45,1) | 65 (40,1) | 122 (47,7) 114 (45,65) | ||
Мужской | 367 (54,9) | 97 (59,9) | 134 (52,3) | 136 (54,4) | |
Возраст, средний (диапазон), лет | 55,5 (18–85) [ 6,6% ≥75 лет] | 55,3 (24–81) [3,1% ≥75 лет] | 58.2 (24–85) [9,8% ≥75 лет] | 52,9 (18–82) [5,6% ≥75 лет] | |
Цирроз, № (%) | 301 (45,1) | 130 (80,2 ) | 113 (44,1) | 58 (23,2) | |
Детский A | 247 (82,1) | 108 (83,1) | 94 (83,2) | 45 (77,6) | |
Детский B | Детский B | 38 (12,6) | 19 (14,6) | 10 (8,8) | 9 (15,5) |
Детский C | 5 (1.7) | 2 (1,5) | 3 (2,7) | 0 (0) | |
НЕТ | 11 (3,7) | 1 (0,8) | 6 (5,3) | 4 (6,9) ) | |
Генотип ВГС, No. (%) | |||||
1 | 477 (71,4) | 101 (62,3) | 217 (84,6) | 217 (84,8) | |
2 | 29 (4,3) | 13 (8.0) | 2 (0,8) | 14 (5,6) | |
3 | 123 (18,4) | 42 (25,9) | 23 (9,0) | 58 (23,2) | |
4 | 4 | 22 (3,3) | 4 (2,5) | 7 (2,7) | 11 (4,4) |
5 | 7 (1,0) | 1 (0,6) | 2 (0,8) | 4 (1,6 ) | |
6 | 1 (0,1) | 0 (0) | 0 (0) | 1 (0.4) | |
Н / Д | 9 (1,3) | 1 (0,6) | 5 (2,0) | 3 (1,2) | |
Количество амбулаторных лекарств, среднее (диапазон) | 3 ( 0–19) | 3 (0–18) | 3 (0–16) | 2 (0–19) | |
Пациенты с трансплантацией почки, получающие сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус | 16 (2,4) | 0 (0) | 6 (2,3) | 10 (4,0) |
Таблица 1.
Исходные характеристики когорты
. | Всего когорта . | янв. 2014 г. — ноя 2014 г. . | ноябрь 2014 г. — август 2016 г. . | авг. 2016 г. — июл 2018 г. . |
---|---|---|---|---|
Кол-во пациентов (%) | 668 (100,0) | 162 (24,3) | 256 (38,3) | 250 (37,4) |
Пол, Кол. (%) | ||||
Женский | 301 (45.1) | 65 (40,1) | 122 (47,7) | 114 (45,6) |
Мужской | 367 (54,9) | 97 (59,9) | 134 (52,3) | 136 (54,4) |
Возраст, средний (диапазон), лет | 55,5 (18–85) [6,6% ≥75 лет] | 55,3 (24–81) [3,1% ≥75 лет] | 58,2 (24–85) [ 9,8% ≥75 лет] | 52,9 (18–82) [5,6% ≥75 лет] |
Цирроз, No. (%) | 301 (45,1) | 130 (80.2) | 113 (44,1) | 58 (23,2) |
Детский A | 247 (82,1) | 108 (83,1) | 94 (83,2) | 45 (77,6) |
Детский | 38 (12,6) | 19 (14,6) | 10 (8,8) | 9 (15,5) |
Детский C | 5 (1,7) | 2 (1,5) | 3 (2,7) | 0 (0) |
НЕТ | 11 (3,7) | 1 (0.8) | 6 (5,3) | 4 (6,9) |
Генотип ВГС, Кол-во (%) | ||||
1 | 477 (71124) 9012,3 ) | 217 (84,8) | 159 (63,6) | |
2 | 29 (4,3) | 13 (8,0) | 2 (0,8) | 14 (5,6) |
3 123 | (18,4) | 42 (25,9) | 23 (9.0) | 58 (23,2) |
4 | 22 (3,3) | 4 (2,5) | 7 (2,7) | 11 (4,4) |
5 | 7 (1,0) | 1 (0,6) | 2 (0,8) | 4 (1,6) |
6 | 1 (0,1) | 0 (0) | 0 (0) | 1 (0,4) |
N / A | 9 (1,3) | 1 (0,6) | 5 (2,0) | 3 (1,2) |
No.амбулаторные препараты, медиана (диапазон) | 3 (0–19) | 3 (0–18) | 3 (0–16) | 2 (0–19) |
Пациенты с трансплантацией почки, получающие сиролимус, эверолимус , циклоспорин или такролимус | 16 (2,4) | 0 (0) | 6 (2,3) | 10 (4,0) |
. | Всего когорта . | янв. 2014 г. — ноя 2014 г. . | ноябрь 2014 г. — август 2016 г. . | авг. 2016 г. — июл 2018 г. . |
---|---|---|---|---|
Кол-во пациентов (%) | 668 (100,0) | 162 (24,3) | 256 (38,3) | 250 (37,4) |
Пол, Кол. (%) | ||||
Внутренний | 301 (45,1) | 65 (40,1) | 122 (47,7) | 114 (45,6) |
Наружный | 97 (59,9) | 134 (52,3) | 136 (54,4) | |
Возраст, средний (диапазон), лет | 55,5 (18–85) [6,6% ≥75 лет] | 55,3 (24–81) [3,1% ≥75 лет] | 58,2 (24–85) [9,8% ≥75 лет] | 52,9 (18–82) [5,6% ≥75 лет] |
Цирроз, № (%) | 301 (45,1) | 130 (80,2) | 113 (44,1) | 58 (23,2) |
Детский A | 247 (82,1) | 108 (83.1) | 94 (83,2) | 45 (77,6) |
Детский B | 38 (12,6) | 19 (14,6) | 10 (8,8) | 9 (15,5) |
Детский C | 5 (1,7) | 2 (1,5) | 3 (2,7) | 0 (0) |
Н / Д | 11 (3,7) | 1 (0,8) | 6 (5,3) | 4 (6,9) |
Генотип ВГС, No. (%) | ||||
1 | 477 (71.4) | 101 (62,3) | 217 (84,8) | 159 (63,6) |
2 | 29 (4,3) | 13 (8,0) | 2 (0,8) | 14 (5,6) |
3 | 123 (18,4) | 42 (25,9) | 23 (9,0) | 58 (23,2) |
4 | 22 (3,3) | 4 (2,5) | 7 (2,7 ) | 11 (4,4) |
5 | 7 (1,0) | 1 (0.6) | 2 (0,8) | 4 (1,6) |
6 | 1 (0,1) | 0 (0) | 0 (0) | 1 (0,4) |
N / A | 9 (1,3) | 1 (0,6) | 5 (2,0) | 3 (1,2) |
Количество амбулаторных лекарств, среднее (диапазон) | 3 (0–19) | 3 (0 –18) | 3 (0–16) | 2 (0–19) |
Пациенты с трансплантацией почки, получающие сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус | 16 (2.4) | 0 (0) | 6 (2,3) | 10 (4,0) |
Рисунок 1.
A, Количество амбулаторных лекарств на исходном уровне. B. Пациенты, принимавшие ≥8 амбулаторных лекарств на исходном уровне.
Рисунок 1.
A, Количество амбулаторных лекарств на исходном уровне. B. Пациенты, принимавшие ≥8 амбулаторных лекарств на исходном уровне.
Способность различных противовирусных веществ вызывать межлекарственные взаимодействия
В общей сложности 353 различных вещества были обнаружены в регулярном амбулаторном лечении когорты (дополнительная таблица 1).У 28 пациентов (4,2%) некоторые лекарства не могли быть четко идентифицированы на основе описания, предоставленного пациентом. Наиболее часто применялись пантопразол (22,0%), левотироксин (14,4%) и спиронолактон (12,3%). В целом, наиболее часто используемые препараты не претерпели значительных изменений с течением времени (дополнительная таблица 2).
Все амбулаторные препараты были оценены с каждым отдельным противовирусным препаратом / схемой на предмет потенциальных DDI, которые могут возникнуть в случае совместного приема. Среди всех схем лечения комбинация OBV / PTV / r и BOC (отдельно) показала самый высокий потенциал для DDI (т. Е. Категории 2, 3 или 4) с анализируемым сопутствующим препаратом (37.1%), тогда как SOF (только) показал самый низкий (2,8%). При подробном изучении различных периодов времени стало очевидно, что в каждом периоде лечения можно было найти ПППД со значительным потенциалом DDI. Как и ожидалось, ИП первой волны BOC и TVR имели гораздо более высокий потенциал для DDI, затрагивая 37,1% и 36,3% амбулаторных лекарств, соответственно. В последующий период, начиная с одобрения SOF, потенциал DDI сильно отличался между отдельными лекарствами, которые были доступны.SOF, SIM и DAC показали потенциал для DDI при 2,8%, 25,2% и 12,5% амбулаторных лекарств, соответственно. Риск DDI увеличился в эпоху первых комбинаций фиксированных доз DAA. Режим без IFN OBV / PTV / r ± DSV показал противопоказания из-за DDI (категория 4) с 30 препаратами из амбулаторных препаратов пациентов (8,5%) и потенциально значимых DDI (категория 3) с 86 из 353 препаратов ( 24,4%) (рисунок 2; дополнительная таблица 3).
Рисунок 2.
Возможные лекарственные взаимодействия со всеми амбулаторными лекарствами из когорты. Аббревиатура: ПЭГ-ИФН, пегилированный интерферон.
Рисунок 2.
Возможные лекарственные взаимодействия со всеми амбулаторными лекарствами из когорты. Аббревиатура: ПЭГ-ИФН, пегилированный интерферон.
По сравнению с предыдущими периодами лечения, наиболее часто используемые в настоящее время схемы, GLE / PIB, ELB / GRZ, VEL / SOF ± VOX, не сильно различались по своему потенциалу для DDI. Частота потенциальных DDI при приеме амбулаторных лекарств варьировалась от 12.От 2% до 19,8%. Противопоказания из-за DDI (категория 4) проявлялись до 4,5% сопутствующих лекарств, до 10,5% сопутствующих лекарств имели потенциально значительный DDI (категория 3) с противовирусными препаратами, и до 5,1% демонстрировали потенциально слабый DDI. (категория 2). В целом, потенциал DDI был ниже по сравнению с большинством старых схем без IFN (рис. 2).
Среди всех 353 прошедших оценку обычных амбулаторных препаратов противоэпилептические препараты (карбамазепин [5 пациентов], эсликарбазепин [1 пациент] и окскарбазепин [1 пациент]), St.Зверобой (1 пациент) и рифампицин (1 пациент) были определены как препараты с наибольшим потенциалом развития DDI, которые противопоказаны для совместного применения с ≥10 из 14 различных противовирусных схем / веществ (дополнительная таблица 4). Основной причиной противопоказаний была сильная индукция CYP этими веществами, что ускоряло метаболизм противовирусных препаратов и снижало эффективность лечения при совместном назначении.
Реальная частота лекарственного взаимодействия при лечении противовирусными препаратами
На втором этапе нашего анализа при оценке DDI учитывались только фактически полученная терапия HCV и сопутствующие лекарства для каждого пациента: в целом частота DDI в периоде B (49.6%) был значительно выше по сравнению с периодами A (37,1%; P = 0,012) и C (38,8%; P = 0,014). Аналогичная картина была задокументирована, когда внимание было сосредоточено исключительно на потенциально значимых DDI (категория ≥3). Более того, частота противопоказаний из-за DDI (категория 4) оставалась постоянной на протяжении всех периодов с небольшим увеличением в период B (A: 3,7%, B: 4,7%, C: 3,6%; A – B P =. 629, B – C P = 0,540 и A – C P = 0,956) (рис. 3A – C).В большинстве этих случаев противопоказанные сопутствующие лекарства были отменены и / или заменены на менее взаимодействующие альтернативы. У некоторых пациентов лечение продолжалось под индивидуальным клиническим наблюдением (дополнительная таблица 5).
Рисунок 3.
Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения вируса гепатита С (ВГС) для каждого пациента на исходном уровне. A, январь 2014 г. — ноябрь 2014 г. B, ноябрь 2014 г. — август 2016 г. C, август 2016 г. — июль 2018 г.D, Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС для каждого пациента на исходном уровне в зависимости от наличия цирроза и возраста. E, Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС для пациентов, принимавших ≥8 лекарств в амбулаторных условиях на исходном уровне. Зеленый: взаимодействия не ожидается; желтый: потенциально слабое взаимодействие; оранжевый: потенциально значимое взаимодействие; красный: не координировать.
Рисунок 3.
Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения вируса гепатита С (ВГС) для каждого пациента на исходном уровне.A, январь 2014 г. — ноябрь 2014 г. B, ноябрь 2014 г. — август 2016 г. C, август 2016 г. — июль 2018 г. D, Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными препаратами и схемами лечения ВГС для каждого пациента на исходном уровне в зависимости от наличия цирроза и возраст. E, Реальные лекарственные взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС для пациентов, принимавших ≥8 лекарств в амбулаторных условиях на исходном уровне. Зеленый: взаимодействия не ожидается; желтый: потенциально слабое взаимодействие; оранжевый: потенциально значимое взаимодействие; красный: не координировать.
Пациенты с циррозом печени и люди в возрасте ≥65 лет использовали значительно больше сопутствующих лекарств (среднее количество препаратов, отсутствие цирроза по сравнению с циррозом: 3,2 против 4,3, P <0,001; <65 лет против ≥65 лет: 3,4 против 5,0, P <0,001). Обе эти подгруппы показали повышенный риск DDI (цирроз: относительный риск [ОР], 1,37; 95% доверительный интервал [ДИ], 1,14–1,63; возраст ≥65 лет: ОР, 1,79; 95% ДИ, 1,52–2,11). . Среди пациентов с циррозом (n = 301) 42,5% имели потенциально значимые DDI (категория 3) при соответствующей терапии DAA, по сравнению с 28.9% пациентов без цирроза печени ( P <0,001). Частота противопоказанного амбулаторного лечения была одинаковой в обеих группах. Среди пациентов в возрасте 18–64 лет (n = 525) 29,0% подвергались риску потенциально значимых DDI (категория 3), тогда как это было у 56,6% и 59,1% ( P <0,001). пациенты в возрасте 65–74 и ≥75 лет соответственно. Частота противопоказанного сопутствующего лечения также была выше у лиц в возрасте ≥65 лет (рис. 3D). Другой особенно уязвимой группой для DDI были пациенты, получающие полипрагмазию.В целом, 9 из 10 пациентов (90,0%), принимавших ≥8 препаратов в амбулаторных условиях, показали как минимум 1 DDI (категория 2–4) (рис. 3E).
Наиболее подходящие лекарственные препараты и фармакокинетические механизмы, участвующие в DDI с применяемыми в настоящее время схемами DAA
Наиболее распространенные амбулаторные препараты, участвующие в значимых DDI (категория 3 или 4) с последними одобренными схемами DAA, VEL / SOF (n = 58), GLE / PIB (n = 46) и ELB / GRZ (n = 73) ), были ингибиторами протонной помпы (ИПП), метамизолом, статинами и карведилолом (дополнительная таблица 6).Более точную информацию о соответствующих DDI и их соответствующих механизмах можно найти в дополнительных данных (дополнительная таблица 7).
DDI между обычными амбулаторными лекарствами и конкретными противовирусными схемами не были единообразными, но зависели от возможных механизмов взаимодействия каждой антивирусной схемы и сопутствующего лечения. В целом, по сравнению со старыми схемами, взаимодействия с большинством современных ПППД реже вызывались путями CYP и P-gp (рис. 4).GLE / PIB (n = 46) DDI были распределены между DDI, которым способствовал белок, транспортирующий органический анион (OATP; 23,5%), изменение pH (15,7%), P-gp (27,5%) и пути CYP (27,5%). . Взаимодействия ELB / GRZ (n = 73) большую часть времени опосредовались ферментами CYP (49,0%) и белком устойчивости к раку груди (BCRP; 27,5%). В основном это было вызвано взаимодействием со статинами. Некоторые статины метаболизируются ферментами CYP, а также могут транспортироваться через OATP1B1 / 3 и / или BCRP. ELB / GRZ является слабым ингибитором CYP 3A in vivo и блокирует кишечный BCRP.Сопутствующее применение может привести к повышению уровня статинов в крови и увеличению риска побочных эффектов, таких как рабдомиолиз. В отличие от этого, взаимодействия VEL / SOF ± VOX (без VOX: n = 58; с VOX: n = 9) в> 50% случаев (VEL / SOF: 56,8%; VEL / SOF + VOX: 60,0%) , были из-за того, что PPI увеличивал pH желудочного сока, тем самым вызывая более низкие скорости абсорбции, в основном, VEL. DDI между обычными амбулаторными препаратами и VEL / SOF ± VOX через BCRP (6,8%; с VOX: 20,0%), P-gp (15,9%; с VOX: 0,0%) и ферментами CYP (20.5%; с VOX: 20,0%), но были представлены меньше в этой части когорты (рисунок 4; дополнительная таблица 8).
Рисунок 4.
Доля механизмов лекарственного взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС. Сокращения: BCRP, белок устойчивости к раку груди; CYP, фермент цитохрома P450; IMDH, инозин-5’-монофосфатдегидрогеназа; INR, международное нормализованное соотношение; ОАТФ, полипептид, переносящий органический анион; ПЭГ-ИФН, пегилированный интерферон; P-gp, P-гликопротеин; УГТ, UDP-глюкуронозилтрансфераза.
Рисунок 4.
Доля механизмов лекарственного взаимодействия между амбулаторными лекарствами и схемами лечения ВГС. Сокращения: BCRP, белок устойчивости к раку груди; CYP, фермент цитохрома P450; IMDH, инозин-5’-монофосфатдегидрогеназа; INR, международное нормализованное соотношение; ОАТФ, полипептид, переносящий органический анион; ПЭГ-ИФН, пегилированный интерферон; P-gp, P-гликопротеин; УГТ, UDP-глюкуронозилтрансфераза.
Обсуждение
В эпоху PEG-IFNα / RBV DDI не вызывали особого беспокойства.DDI в основном возникли как новая проблема с одобрением ПППД для лечения инфекции HCV [11]. Хотя эта работа впервые предоставляет обширные данные о DDI для самых последних схем DAA, она также позволяет провести подробное сравнение между каждым этапом эволюции терапии HCV за последние годы. Здесь мы показываем, что различные схемы ПППД, которые использовались за последнее десятилетие, сильно различаются по своему общему потенциалу вызывать DDI при амбулаторном лечении пациентов с ВГС. В настоящее время наиболее широко используемые ПППД демонстрируют умеренный профиль риска DDI, который значительно ниже по сравнению с ИП первого поколения, используемыми с 2011 года, или комбинациями с бустером ритонавиром, используемыми с 2014 года [10, 20].Однако наша работа также демонстрирует, что, несмотря на эти преимущества, общая частота DDI в реальном анализе оставалась более или менее стабильной в течение периодов лечения, при этом пострадали около 40% пациентов с HCV. Преимущества терапии ВГС сопровождались изменением эпидемиологии пациентов с ВГС, в основном из-за соответствия критериям лечения и расширения масштабов лечения [1, 14, 33]. Некоторые из этих изменений (например, более высокая частота полипрагмазии) по крайней мере частично противодействовали более низкому потенциальному риску DDI с новыми схемами DAA.Таким образом, мы приходим к выводу, что DDI остаются актуальными, их нельзя недооценивать и их следует учитывать при ведении пациентов с ВГС.
Наш анализ показывает, что характеристики пациентов с ВГС действительно изменились в течение различных периодов лечения. Частота лечения пациентов с циррозом печени значительно снизилась. Кроме того, средний возраст пациентов снизился, но, что важно, увеличилась доля пациентов в возрасте ≥75 лет и / или с полипрагмазией.Можно предположить, что это результат лечебной политики последних лет. Пациенты с запущенными стадиями заболевания печени сначала лечились в нашем и нескольких других центрах [7, 14, 34]. Многие из этих пациентов были инфицированы до того, как в начале 1990-х годов были введены тесты на анти-ВГС. Однако наиболее сложные случаи (например, серьезные противопоказания, декомпенсированный цирроз и почечная недостаточность) или случаи без запущенного заболевания, особенно в пожилом возрасте, часто откладывались [7, 14].В результате общая популяция ВГС, с которой мы сейчас сталкиваемся при лечении ВГС, становится моложе (снижается вероятность запущенного заболевания печени). Однако в то же время доля подгруппы пациентов с тяжелыми осложнениями (например, пожилой возраст, полипрагмазия) увеличивается, поскольку современные схемы ПППД значительно улучшили безопасность и эффективность в этой группе [21, 26, 35–37]. ]. Сосредоточив внимание, например, на иммуносупрессивных препаратах, мы зафиксировали значительный рост из-за новых вариантов лечения реципиентов почечного трансплантата (например, глекапревир / пибрентасвир и элбасвир / гразопревир).Доступные отличные варианты лечения вызвали интенсивные дискуссии об использовании ВГС-положительных донорских органов для ВГС-отрицательных реципиентов. Кажется вероятным, что лечение реципиентов трансплантата может оставаться особенно актуальным в ближайшем будущем [38]. Эти пациенты часто получают очень сложную полипрагмазию, когда иммунодепрессанты (например, сиролимус, эверолимус, циклоспорин или такролимус) сами являются потенциальными партнерами для соответствующих DDI [39].
Изменения в эпидемиологии популяции ВГС могут, кроме того, повлиять на частоту наиболее значимых механизмов DDI.Кроме того, существенную роль также играют индивидуальные химические и фармакокинетические характеристики каждого DAA. Действительно, в настоящей работе подчеркивается, что пути, участвующие в DDI в реальном мире, различны для каждой схемы. Статины чаще взаимодействуют с ELB / GRZ, а схемы, содержащие VEL, демонстрируют большую часть DDI через повышение pH в желудке. При рассмотрении более новых механизмов, в основном вызываемых ИПП, определенно требуется больше данных [40]. Из-за разнообразия доступных DAA оценка DDI стала более сложной.
Индивидуальное ведение пациентов, особенно у сложных пациентов, остается очень важным. Однако следует также отметить, что строгие противопоказания из-за DDI были довольно редки при использовании современных DAA, а оставшиеся значительные DDI казались вполне управляемыми путем изменения доз или вмешательств по мониторингу. Прежде всего, понимание DDI по-прежнему представляет собой наиболее важный шаг. Такие инструменты, как www.hep-druginteractions.org, предоставляют вовлеченным специалистам здравоохранения надежные ресурсы для выявления потенциальных DDI и борьбы с ними.
Настоящая работа имеет некоторые ограничения. Во-первых, это одноцентровый анализ из специализированного специализированного центра. Таким образом, вероятна более высокая частота пациентов с более поздними стадиями заболевания печени, о чем свидетельствует более высокая, чем в среднем, частота пациентов с циррозом. Однако следует отметить, что не пациенты с циррозом печени, а пациенты пожилого возраста показали сравнительно более высокий риск развития DDI, как показано в нашем анализе и как сообщалось ранее [21]. Во-вторых, с ограничениями для пожилых пациентов для клинических испытаний и низкой вероятностью трансплантации печени, мы не могли ожидать, что пожилые пациенты были чрезмерно представлены в нашем учреждении.То же самое касается пациентов, употребляющих наркотики внутривенно (ЛУИН). Что касается ЛУИН, мы бы скорее процитировали, что они были недостаточно представлены из-за того, что активные потребители наркотиков чаще проходят лечение в других центрах. В-третьих, нельзя исключить занижение сведений о сопутствующем лечении и несоблюдение рекомендаций по ведению DDI, поскольку сбор данных о лекарствах основывался на самоотчетах пациентов и рекомендательных письмах от врачей. Кроме того, врачи могли изменить сопутствующее лекарство в ожидании противовирусной терапии.Поэтому мы отслеживали изменения в сопутствующем лечении еще до начала противовирусной терапии, чтобы включить любые изменения, связанные с подозрением на DDI.
Потребуются дальнейшие исследования DDI в терапии ВГС, чтобы обеспечить безопасное расширение масштабов лечения ВГС, что необходимо для достижения целей Всемирной организации здравоохранения и, в конечном итоге, для достижения элиминации ВГС. В популяции ВГС в ближайшие годы обязательно произойдут дальнейшие изменения, которые повлияют на риск заражения DDI, а также на наиболее важные лекарственные препараты и задействованные механизмы.Неограниченное лечение групп высокого риска, таких как ЛУИН, потребует общих соображений и стратегий относительно того, как обращаться с наиболее значимыми потенциальными DDI в этой конкретной группе, поскольку адекватный мониторинг во время терапии не всегда может быть возможным.
Насколько нам известно, это первая работа, в которой оценивается риск DDI при различных схемах в различные периоды времени, а также первая работа, в которой рассматриваются самые последние схемы DAA, а также соответствующие механизмы DDI. Он показывает, что, несмотря на улучшенные новые противовирусные схемы, частота значительных реальных DDI в меняющейся эпидемиологии пациентов с ВГС не снизилась, а осталась стабильной.Поэтому тщательная оценка регулярных амбулаторных лекарств пациентов и индивидуальная оценка потенциальных DDI кажутся как никогда важными.
Дополнительные данные
Дополнительные материалы доступны на сайте Open Forum Infectious Diseases онлайн. Состоящие из данных, предоставленных авторами для удобства читателя, размещенные материалы не копируются и являются исключительной ответственностью авторов, поэтому вопросы или комментарии следует адресовать соответствующему автору.
Благодарности
Благодарим пациентов-участников.
Финансовая поддержка. Работа частично финансировалась DZIF (Немецкий центр исследования инфекций).
Возможный конфликт интересов. F.M. получил финансовую поддержку для www.hep-druginteractions.org от компаний AbbVie, Merck, Gilead и Janssen; гонорары за лекции или консультативные советы получали от компаний AbbVie, Merck, Gilead и Janssen.М.П.М. получил финансовую поддержку в качестве главного исследователя / исследования от Bristol Myers Squibb, Gilead, Merck (MSD) и AbbVie. Он также получил гранты от Bristol Myers Squibb, Gilead, Merck (MSD) и AbbVie. Он также получал личные гонорары за консультации, лекции и поддержку командировок от Bristol Myers Squibb, Gilead, Merck (MSD) и AbbVie. Д. получил финансовую поддержку для www.hep-druginteractions.org от компаний AbbVie, Merck, Gilead и Janssen; гонорары за лекции или консультативные советы получали от компаний AbbVie, Merck, Gilead и Janssen.M.C. получил личные сборы от AbbVie, личные сборы от Bristol-Myers Squibb, личные сборы от Gilead Sciences, личные сборы от Janssen-Cilag, гранты и личные сборы от Roche, личные сборы от Merck (MSD), личные сборы от Biogen, личные сборы от Falk Foundation, личные сборы от Boehringer Ingelheim, личные сборы от Siemens и личные сборы от Spring Bank. C.H.z.S. получил гранты на поездки от компаний Novartis и Gilead. Б.М. получал гонорары за докладчиков и / или консультантов от Abbott Molecular, Astellas, Intercept, Falk, AbbVie, Norgine, Bristol Myers Squibb, Fujirebio, Janssen-Cilag, Merck (MSD) и Roche.Он также получил исследовательскую поддержку от компаний Abbott Molecular и Roche. Все остальные авторы не сообщают о потенциальных конфликтах.
Доступность данных . Данные не являются общедоступными.
Вклад авторов. B.M., C.H.z.S. и B.S. разработал работу. Б.С. и M.W. собрали и проанализировали данные. Все авторы внесли существенный вклад в интерпретацию данных. B.M., C.H.z.S. и B.S. подготовил рукопись. Все авторы критически отредактировали рукопись.Все авторы одобрили публикацию рукописи и поэтому несут ответственность за все аспекты работы. Б.М. и C.H.z.S. руководил работой.
Список литературы
2.
McHutchison
JG
,
Everson
GT
,
Gordon
SC
и др.
PROVE1 Исследовательская группа
.
Телапревир с пегинтерфероном и рибавирином для лечения хронической инфекции HCV генотипа 1
.
N Engl J Med
2009
;
360
:
1827
—
38
.3.
Foster
GR
,
Hézode
C
,
Bronowicki
JP
, et al.
Телапревир отдельно или с пегинтерфероном и рибавирином снижает РНК ВГС у пациентов с хроническими инфекциями генотипа 2, но не инфекциями генотипа 3
.
Гастроэнтерология
2011
;
141
:
881
—
889.e1
.4.
Poordad
F
,
McCone
J
Jr,
Bacon
BR
и др.
СПРИНТ-2 Следователи
.
Боцепревир для нелеченой хронической инфекции HCV генотипа 1
.
N Engl J Med
2011
;
364
:
1195
—
206
. 5.
Бэкон
BR
,
Гордон
SC
,
Лавиц
E
и др.
Исследователи ВГС RESPOND-2
.
Боцепревир для лечения хронической инфекции HCV генотипа 1, ранее лечившейся
.
N Engl J Med
2011
;
364
:
1207
—
17
.6.
Hézode
C
,
Forestier
N
,
Dusheiko
G
, et al.
Группа исследования PROVE2
.
Телапревир и пегинтерферон с рибавирином или без него при хронической инфекции ВГС
.
N Engl J Med
2009
;
360
:
1839
—
50
.7.
Маасуми
B
,
Порт
K
,
Маркова
AA
и др.
Приемлемость и безопасность тройной терапии гепатита С: уроки, извлеченные из первого опыта в реальных условиях
.
PLoS One
2013
;
8
:
e55285
.8.
Hézode
C
,
Fontaine
H
,
Dorival
C
и др.
Исследовательская группа CUPIC
.
Тройная терапия для пациентов с ВГС-циррозом, прошедших лечение, в многоцентровой когорте Французской программы раннего доступа (ANRS CO20-CUPIC) — NCT01514890
.
J Hepatol
2013
;
59
:
434
—
41
.9.
Maasoumy
B
,
Порт
K
,
Deterding
K
и др.
Ограниченная эффективность и профиль безопасности тройной терапии на основе ингибиторов протеазы против хронического гепатита С в реальной когорте с высокой долей прогрессирующих заболеваний печени
.
Eur J Гастроэнтерол Hepatol
2014
;
26
:
836
—
45
.10.
Maasoumy
B
,
Порт
K
,
Calle Serrano
B
и др.
Клиническое значение лекарственного взаимодействия в эпоху противовирусных препаратов прямого действия против хронического гепатита С
.
Алимент Фармакол Тер
2013
;
38
:
1365
—
72
.11.
Kiser
JJ
,
Burton
JR
Jr,
Everson
GT
.
Лекарственные взаимодействия при противовирусной терапии хронического гепатита С
.
Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол
2013
;
10
:
596
—
606
.12.
Dechanont
S
,
Maphanta
S
,
Butthum
B
,
Kongkaew
C
.
Госпитализация / посещение больниц, связанных с лекарственными взаимодействиями: систематический обзор и метаанализ
.
Pharmacoepidemiol Drug Saf
2014
;
23
:
489
—
97
. 13.
Patel
N
,
Nasiri
M
,
Koroglu
A
и др.
Поперечное исследование, сравнивающее частоту лекарственных взаимодействий после добавления симепревира или софосбувира к лекарственным профилям пациентов с моноинфекцией гепатита С
.
Инфекция Dis Ther
2015
;
4
:
67
—
78
.14.
Höner Zu Siederdissen
C
,
Maasoumy
B
,
Deterding
K
, et al.
Приемлемость и безопасность первой безинтерфероновой терапии гепатита С в реальных условиях
.
Liver Int
2015
;
35
:
1845
—
1852
. 15.
Afdhal
N
,
Zeuzem
S
,
Kwo
P
и др.
Исследователи ИОН-1
.
Ледипасвир и софосбувир при нелеченой инфекции HCV генотипа 1
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1889
—
98
. 16.
Afdhal
N
,
Reddy
KR
,
Nelson
DR
и др.
Исследователи ИОН-2
.
Ледипасвир и софосбувир для лечения ранее пролеченной инфекции HCV генотипа 1
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1483
—
93
.17.
Kowdley
KV
,
Gordon
SC
,
Reddy
KR
и др.
Исследователи ИОН-3
.
Ледипасвир и софосбувир в течение 8 или 12 недель для лечения хронического гепатита С без цирроза печени
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1879
—
88
. 18.
Feld
JJ
,
Kowdley
KV
,
Coakley
E
и др.
Лечение ВГС ABT-450 / r-омбитасвиром и дасабувиром рибавирином
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1594
—
603
.19.
Poordad
F
,
Hezode
C
,
Trinh
R
и др.
ABT-450 / r-омбитасвир и дасабувир с рибавирином для лечения гепатита С с циррозом печени
.
N Engl J Med
2014
;
370
:
1973
—
82
.20.
Höner Zu Siederdissen
C
,
Maasoumy
B
,
Marra
F
, et al.
Лекарственные взаимодействия с новыми пероральными противовирусными агентами, не содержащими интерферон, в большой реальной когорте
.
Clin Infect Dis
2016
;
62
:
561
—
567
. 21.
Vermehren
J
,
Peiffer
KH
,
Welsch
C
и др.
Эффективность и безопасность противовирусного лечения прямого действия и клиническое значение лекарственного взаимодействия у пожилых пациентов с хронической вирусной инфекцией гепатита С
.
Алимент Фармакол Тер
2016
;
44
:
856
—
65
. 22.
Марра
F
,
Höner Zu Siederdissen
C
,
Khoo
S
и др.
Клиническое влияние фармакокинетических взаимодействий между ингибитором протеазы ВГС симепревиром и часто используемыми сопутствующими препаратами
.
Br J Clin Pharmacol
2018
;
84
:
961
—
71
. 23.
Kondili
LA
,
Gaeta
GB
,
Ieluzzi
D
и др.
Реальные данные о потенциальных лекарственных взаимодействиях у пациентов с хронической вирусной инфекцией гепатита С, получающих противовирусную терапию ПППД без интерферона, в когортном исследовании PITER
.
PLoS One
2017
;
12
:
e0172159
.24.
Gane
E
,
Lawitz
E
,
Pugatch
D
и др.
Глекапревир и пибрентасвир у пациентов с ВГС и тяжелой почечной недостаточностью
.
N Engl J Med
2017
;
377
:
1448
—
55
. 25.
Zeuzem
S
,
Foster
GR
,
Wang
S
и др.
Глекапревир-пибрентасвир в течение 8 или 12 недель при инфекции HCV генотипа 1 или 3
.
N Engl J Med
2018
;
378
:
354
—
69
. 26.
Roth
D
,
Nelson
DR
,
Bruchfeld
A
и др.
Гразопревир плюс эльбасвир у пациентов, ранее не получавших лечения, и пациентов, прошедших курс лечения с инфекцией вируса гепатита С генотипа 1 и хроническим заболеванием почек 4-5 стадии (исследование C-SURFER): комбинированное исследование фазы 3
.
Ланцет
2015
;
386
:
1537
—
45
.27.
Jacobson
IM
,
Lawitz
E
,
Kwo
PY
, et al.
Безопасность и эффективность элбасвира / гразопревира у пациентов с вирусной инфекцией гепатита С и компенсированным циррозом печени: комплексный анализ
.
Гастроэнтерология
2017
;
152
:
1372
—
1382.e2
.28.
Foster
GR
,
Afdhal
N
,
Roberts
SK
и др.
АСТРАЛ-2 Следователи; АСТРАЛ-3 Сыщики
.
Софосбувир и велпатасвир при инфекции генотипа 2 и 3 ВГС
.
N Engl J Med
2015
;
373
:
2608
—
17
. 29.
Feld
JJ
,
Jacobson
IM
,
Hézode
C
и др.
АСТРАЛ-1 Следователи
.
Софосбувир и велпатасвир при инфицировании генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС
.
N Engl J Med
2015
;
373
:
2599
—
607
.30.
Bourlière
M
,
Gordon
SC
,
Flamm
SL
и др.
POLARIS-1 и POLARIS-4 Исследователи
.
Софосбувир, велпатасвир и воксилапревир для лечения ранее пролеченной инфекции ВГС
.
N Engl J Med
2017
;
376
:
2134
—
46
. 31.
Европейская ассоциация изучения печени (EASL)
.
Рекомендации EASL по лечению гепатита С 2018
.
J Hepatol
2018
;
69
:
461
—
511
.32.
Friedrich-Rust
M
,
Ong
MF
,
Martens
S
и др.
Проведение транзиторной эластографии для определения стадии фиброза печени: метаанализ
.
Гастроэнтерология
2008
;
134
:
960
—
74
.33.
Wedemeyer
H
,
Dore
GJ
,
Ward
JW
.
Оценки бремени ВГС во всем мире — восполнение пробелов
.
J Viral Hepat
2015
;
22
(
Дополнение 1
):
1
—
5
. 34.
Kittner
JM
,
Weiss
NM
,
Wiltink
J
и др.
Отложить или угостить? Причины принятия решения о лечении пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1 в раннюю эру противовирусных препаратов прямого действия
.
Dig Liver Dis
2014
;
46
:
67
—
71
.35.
Charlton
M
,
Everson
GT
,
Flamm
SL
и др.
Сыщики СОЛАР-1
.
Ледипасвир и софосбувир плюс рибавирин для лечения инфекции ВГС у пациентов с запущенным заболеванием печени
.
Гастроэнтерология
2015
;
149
:
649
—
59
.36.
Manns
M
,
Samuel
D
,
Gane
EJ
, et al.
СОЛНЕЧНИК-2 Исследователи
.
Ледипасвир и софосбувир плюс рибавирин у пациентов с вирусной инфекцией гепатита С генотипа 1 или 4 и запущенной болезнью печени: многоцентровое открытое рандомизированное исследование фазы 2
.
Lancet Infect Dis
2016
;
16
:
685
—
97
.37.
Reau
N
,
Kwo
PY
,
Rhee
S
и др.
Лечение глекапревиром / пибрентасвиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени или почки и инфицированных вирусом гепатита С
.
Гепатология
2018
;
68
:
1298
—
307
,38.
Гонсалес
SA
,
Троттер
JF
.
Рост опиоидной эпидемии и гепатита С-положительных органов: новая эра в трансплантации печени
.
Гепатология
2018
;
67
:
1600
—
8
.39.
Ортиз
GA
,
Триведи
HD
,
Надер
C
.
Фармакокинетика и лекарственные взаимодействия лекарств, используемых для лечения вирусной инфекции гепатита С при хронической болезни почек и трансплантации почки
.
Hemodial Int
2018
;
22
(
Дополнение 1
):
22
—
35
.40.
Yu
G
,
Zheng
Y
,
Yu
Y
и др.
Лекарственные взаимодействия, опосредованные желудочной кислотой, с противовирусными препаратами прямого действия при инфекции вируса гепатита С: клиническая значимость и стратегии смягчения последствий
.
Drug Discov Today
2019
;
24
:
845
—
57
.
© Автор (ы) 2020. Опубликовано Oxford University Press от имени Общества инфекционных болезней Америки.
Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs (http: // creativecommons.org / licenses / by-nc-nd / 4.0 /), который разрешает некоммерческое воспроизведение и распространение работы на любом носителе, при условии, что оригинальная работа не была изменена или преобразована каким-либо образом, и что работа должным образом процитирована . По вопросам коммерческого повторного использования обращайтесь по адресу [email protected].
.